骨髄不全症候群のT細胞遺伝子変異像による免疫異常の病態解明と新規治療指標開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08709
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 石田 文宏 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (80311695)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 赤芽球癆 / T細胞 / 体細胞変異

研究実績の概要

後天性の骨髄での造血障害により血球減少をきたす骨髄不全症候群は、再生不良性貧血や赤芽球癆を含む難治性の血液疾患群である。骨髄不全症候群ではリンパ球のT細胞が関与する細胞性免疫異常が重要とされ免疫抑制療法で治療されるが、免疫異常の詳細に関してはまだよくわかっていない。また、免疫抑制療法に抵抗性であったり、一時奏功しても再燃する例もあるがその予測因子も不明である。研究担当者は骨髄不全症候群の一部の疾患でT細胞にシグナル伝達分子のひとつであるSTAT3遺伝子変異を同定し、STAT3変異陽性例では免疫抑制療法に抵抗性の可能性があることを示したが、STAT3以外の遺伝子変異の有無や臨床的意義は明らかでない。
以上の背景より、本研究では骨髄不全症候群におけるT細胞の遺伝子変異像の特徴を調べ、疾患や病像とどのような関係があるかを明らかにすることが骨髄不全症候群の病態解明や適切な診断・分類・至適治療指標の開発に有用と考えて実施している。
現在までに骨髄不全症候群症例の末梢血から単核球を得て、亜分画を分取し全エクソン解析を行った。遺伝子多型を除外した後、症例ごとに数カ所の体細胞遺伝子変異と考えられる変異が認めた。共通の変異部位はこれまでのところ同定されていないがシグナル伝達経路、細胞周期関連分子などで変異候補となる分子を選定した。今後症例数を増やすとともに、遺伝子パネルを作成し検討する計画である。また、変異遺伝子がT細胞の機能や造血障害にどのように関与するかを調べる予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨髄不全症候群症例から得られたT細胞亜群の全エクソン解析の手法は確認でき、実際のデータも得られている。細胞亜群および症例間での比較により変異遺伝子候補群をある程度絞りこんでおり遺伝子パネル作成に進める段階にある。以上より概ね順調に進展していると考えられる。比較的まれな疾患も含まれており、症例数の偏りが生じる可能性があることは予想される。

今後の研究の推進方策

症例数を増やして全エクソン解析を行い、遺伝子パネルを作成、変異の確認を行う。また、多数例での遺伝子パネルによる検討をする。骨髄不全症候群の疾患による偏りには留意し、共同研究機関を含め引き続き症例数の増加に努力する。

研究成果

• [国際共同研究] UNIVERSITY OF HELSINKI(フィンランド)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: UNIVERSITY OF HELSINKI
• [国際共同研究] UNIVERSITY OF PADOVA(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: UNIVERSITY OF PADOVA
• [国際共同研究] UNIVERSITY OF VIRGINIA/CLEAVELAND CLINIC(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UNIVERSITY OF VIRGINIA/CLEAVELAND CLINIC
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N、Kohmaru J、Koyota S、Kuba K、Saga T、Omokawa A、Moritoki Y、Ueki S、Ishida F、Nakao S、Matsuda A、Ohta A、Tohyama K、Yamasaki H、Usuki K、Nakashima Y、Sato S、Miyazaki Y、Nannya Y、Ogawa S、Sawada K、Mitani K、Hirokawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 2253 (1～6)
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of STAT3 gene mutations in T‐cell receptor (TCR)γδ‐type T‐cell large granular lymphocytic leukaemia: implications for molecular diagnostics (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamane T、Kawakami T、Sekiguchi N、Kobayashi J、Ueki T、Kobayashi H、Kawakami F、Nishina S、Sakai H、Oshimi K、Higuchi Y、Nakazawa H、Ishida F
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 190 ページ: 46～51
  • DOI: 10.1111/bjh.16820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary thyroid T‐cell lymphoma with leukemic manifestation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T、Nakazawa H、Ishida F
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 1 ページ: 18～18
  • DOI: 10.1002/jha2.31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T(o) be, or (not) to B, or both? Somatically mutated clonal T cells in common variable immunodeficiency and related immunodeficiencies (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida F、Nakazawa H
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 ページ: 2702～2703
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.261982
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for patients with aggressive NK-cell leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A、Ishida F、Izutsu K、Yamasaki S、Chihara D、Suzumiya J、Mitsui T、Doki N、Sakai H、Kobayashi H、Kanda J、Fukuda T、Atsuta Y、Suzuki R
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 ページ: 347～356
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01009-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性赤芽球癆の病態と治療研究の進歩 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石田文宏
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 92～98
  • 査読あり
• [学会発表] T-gamma/delta large granular lymphocyte leukemia identified a subset of patients with more symptomatic disease: Analysis of a collaborative international cohort of 130 patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Barila G, Teramo A, Cheson H, Calabretto G, Chahal J, Vienzetto C, Almeida J, Shemo B, Min S, Gasparini VR, Pavan L, Oshimi K, Sokol L, Ishida F, Lamy T, Orfao A, Morice WG, Loughran T, Semenzato G, Zambello R.
  • 学会等名: 25th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal T cells and STAT3 mutations in acquired pure red cell aplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami F, Kawakami T, Yamane T, Kobayashi J, Nishina S, Sakai H, Higuchi Y, Nakao S, Hirokawa M, Nakazawa H, Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Specific immunophenotype of CD8+T cells in patients with refractory pure red cell aplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Yamane T, Kawakami F, Kobayashi J, Sekiguchi N, Nishina S, Sakai H, Higuchi Y, Nakazawa H, Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Recent progress in the diagnosis and management of acquired pure red cell aplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CD5 down-regulation unique to STAT3-mutated CD8+T cells in PRCA patients associated with T-LGLL. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanabe M, Hosokawa K, Imi T, Nakagawa N, Kawakami T, Ishida F, Nakazawa H, Nakao S.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会