マウスモデルによるATLL腫瘍形成メカニズムの解明と腫瘍幹細胞プロファイルの同定

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08715
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ATLL / HBZ / CARD11 / 癌 / シグナル伝達 / ウイルス

研究実績の概要

ATLで発現するウイルス遺伝子を導入したマウス（HBZ TG）、高頻度にみられるTCR-NFκB経路の変異を導入したマウス（CARD11変異TG）、およびこれらの二重異常TGについて解析した。CARD11変異TGと二重異常TGではT-cellの肺浸潤（二重異常TGでより重度）、軽度のリンパ節腫大（CARD11変異 TG 73%、二重異常TG 81%)、生存短縮（CARD11変異TG 13.5カ月、二重変異TG 6.9カ月）を認め、これらのモデルマウスがATL病態を再現することを明らかにした。RNAシークエンス解析では、CARD11変異TGではNFκB活性化が認められ、二重異常TGではさらに強いNFκB活性化（特にATL検体に類似したnon canonical経路のNFκB活性化）が認められた。二重異常TGでは単独の遺伝子異常のマウスと比較して、増殖に関連するgene setの発現がみられた。二重異常TGではヒト急性型ATL検体でみられる異常なgene setの約8割が再現されており、TCR-NFκB経路分子の変異にともなうNFκB活性化とウイルス遺伝子HBZがATL分子病態の基盤を形成することが明らかとなった（Communications Biology. Kameda et al. 2022）。また急性型ATLで認めるものの、二重異常TGで再現されていない経路の１つとしてNOTCH signalingを同定した。また本研究の成果（ATL病態におけるCARD11変異のインパクト）を、ヒトATLコホートを対象とした予後解析研究に生かし、ATLにおける新たな臨床遺伝学的予後モデルを報告した（Haematologica. Kameda et al. 2023）。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated genetic and clinical prognostic factors for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kameda T,Kataoka K, Kamiunten A, Hidaka M, Miyoshi H, Nakano N, Nosaka K, Yoshimitsu M, Yasunaga JI, Kogure Y, Shide K, Miyahara M, Sakamoto T, Akizuki K, Hidaka T, Kubuki Y, Koya J, Kitanaka A, Utsunomiya A, Ogawa S, Shimoda K.
  • 雑誌名: Haematologica
  • DOI: 10.3324/haematol.2022.281510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of Indolent Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Tahira Y, Sekine M, Sato S, Ishizaki J, Takeuchi M, Akizuki K, Kamiunten A, Shimoda H, Toyama T, Maeda K, Yamashita K, Kawano N, Kawano H, Hidaka T, Yamaguchi H, Kubuki Y, Kitanaka A, Matsuoka H, Shimoda K.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 ページ: 710～710
  • DOI: 10.3390/v14040710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic isoform switch of tumor suppressor BCL11B in adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Permatasari HK, Nakahata S, Ichikawa T, Fauzi YR, Kiyonari H, Shide K, Kameda T, Shimoda K, Ono M, Taki T, Taniwaki M, Futakuchi M, Morishita K.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 111 ページ: 41～49
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral histone deacetylase inhibitor tucidinostat ( <scp>HBI</scp> ‐8000) in patients with relapsed or refractory adult T‐cell leukemia/lymphoma: Phase <scp>IIb</scp> results (2022)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Izutsu K, Jo T, Yoshida S, Tsukasaki K, Ando K, Choi I, Imaizumi Y, Kato K, Kurosawa M, Kusumoto S, Miyagi T, Ohtsuka E, Sasaki O, Shibayama H, Shimoda K, Takamatsu Y, Takano K, Yonekura K, Makita S, Taguchi J, Gillings M, Onogi H, Tobinai K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 2778～2787
  • DOI: 10.1111/cas.15431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CARD11 mutation and HBZ expression induce lymphoproliferative disease and adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Kamiunten A, Kogure Y, Morishita D, Koya J, Tahira Y, Akizuki K, Yokomizo-Nakano T, Kubota S, Marutsuka K, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Kitai Y, Matsuda T, Yoda A, Ohshima T, Sugiyama M, Sashida G, Kataoka K, Ogawa S, Shimoda K.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: 1309
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04284-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Integrated genetic and clinical prognostic factors for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T,Kataoka K,Kamiunten A,Hidaka M,Miyoshi H,Nakano N,Nosaka K,Yoshimitsu M,Yasunaga J,Kogure Y,Shide K,Miyahara M,Sakamoto T,Hidaka T,Kubuki Y,Koya J,Imaizumi Y,Kato K,Tokunaga M,Takaori A,Miyazaki Y,Akashi K,Ishitsuka K,Matsuoka M,Ohshima K,Watanabe T,Kitanaka A,Utsunomiya A,Ogawa S,Shimoda K
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会