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2022 年度 実施状況報告書

免疫不全を基盤として発症する炎症性腸疾患の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08718
研究機関和歌山県立医科大学

研究代表者

田村 志宣  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (10364085)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード原発性免疫不全症 / 炎症性腸疾患 / DNAリガーゼIV / 遺伝子再構成障害 / LIG4症候群 / ヘルパーT細胞
研究実績の概要

申請者は, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全を認めた自験例より, DNA損傷修復に関わるDNAリガーゼIV(LIG4)の新規複合ヘテロ変異(p.W447C/p.E413X)を同定した. 本研究では, この新規に見出したLig4遺伝子の低形成性変異(p.W447C)を導入したマウス(Lig4W447Cホモ変異マウス)に生じた病態の分子基盤, 細胞生物学的基盤を明らかにすることを目的とした. 前年度までに, Lig4W447Cホモ変異マウスにおいて, DNA損傷修復障害と共に, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全が生じること, さらには, ヘルパーT細胞とマクロファージの浸潤を特徴とする炎症性腸疾患が発症することを見出した. 今年度では, ホモ変異マウスに生じたユニークな病態の解析を進めており, 現時点でいくつかの結果を得ることができた.
1)ホモ変異マウスの脾臓, 腸間膜リンパ節, 腸管リンパ球に存在するTリンパ球を単離しサイトカイン染色を行ったところ, IL-17とIL-4の産生細胞の増加は認めず, IFN-γの産生細胞が有意に増加していた.
2)T細胞が腸炎発症に関与することが明らかになってきたため, 脾臓のT細胞を単離して, T細胞受容体に対する各種抗体を用いたレパトア解析を実施した. ホモ変異マウスの脾臓において, T細胞のレパトア偏向を確認できた.
3)ホモ変異マウスでは, 腸病変でマクロファージの著明な浸潤が認められることに加えて, 脾臓では, 古典的単球が増加し, 単球由来樹状細胞が減少していた.
以上の結果より, Lig4W447Cホモ変異マウスに生じる炎症性腸疾患の病態形成には, 異常なヘルパーT細胞(特にTh1細胞)だけでなく, 単球・マクロファージなどの自然免疫担当細胞が病態に関与する可能性が示唆された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度では, Lig4W447Cホモ変異マウスで発症する腸炎の病態形成には, IFN-γを産生するTh1細胞の過剰応答であることが明らかになった. このことから, IFN-γの産生を抑制するダブル遺伝子変異マウスの作成に着手し, 一部結果が得られているが, ダブル遺伝子変異マウスの系統維持にやや苦戦している. さらに, 自然免疫担当細胞が病態に関与する可能性が示唆されたため, FACS解析, 免疫組織学的解析により, ホモ変異マウスの腸管にどのような自然免疫担当細胞が浸潤し, 活性化されているのか, 追加の解析を行なっている.

今後の研究の推進方策

現在, Lig4W447Cホモ変異マウスだけでなく, T/Bリンパ球が欠失したRag2欠損マウスとのダブル変異マウス, さらには, IFN-γ欠損マウスとのダブル変異マウスを系統維持し, 組織学的・免疫学的な解析を実施している. さらに, 腸炎の病態形成に関わるT細胞集団もしくはT細胞クローンの同定を行うため, シングルセル・オミックス解析やレパトア解析を予定している. 獲得免疫不全で発症する炎症性腸疾患の病態形成に関わる鍵となる機能分子を明らかにし, その阻害・抑制する薬剤の開発、治療法の確立に繋げる.

次年度使用額が生じた理由

補助事業の目的をより精緻に達成するため、現在、追加実験の実施、追加の論文作成を行っており、補助事業期間を1年間延長し、日本学術振興会から了承を得た。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] An evaluation based on relative treatment intensity in older patients treated with reduced-dose R-THP-COP therapy for diffuse large B-cell lymphoma: A multicenter retrospective cohort study2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroi Takayuki、Hosoi Hiroki、Kuriyama Kodai、Murata Shogo、Morimoto Masaya、Mushino Toshiki、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Geriatric Oncology

      巻: 14 ページ: 101396~101396

    • DOI

      10.1016/j.jgo.2022.10.011

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA vaccine on thyroid autoimmunity: A twelve-month follow-up study2023

    • 著者名/発表者名
      Morita Shuhei、Takagi Tomoyuki、Inaba Hidefumi、Furukawa Yasushi、Kishimoto Shohei、Uraki Shinsuke、Shimo Naoki、Takeshima Ken、Uraki Saya、Doi Kei、Imagawa Mitsuyo、Kokawa Mika、Konami Tomomi、Hara Hitomi、Hara Yoshihiro、Sone Emiko、Furuta Hiroto、Nishi Masahiro、Doi Asako、Tamura Shinobu、Mastuoka Taka-aki
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 14 ページ: 1058007~1058007

    • DOI

      10.3389/fendo.2023.1058007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] B cell receptor repertoire analysis from autopsy samples of COVID-19 patients2023

    • 著者名/発表者名
      Iwabuchi Sadahiro、Shichino Shigeyuki、Imafuku Tadashi、Yamaji Kenzaburo、Miyamoto Kyohei、Tamura Shinobu、Ueha Satoshi、Ito Toshihiro、Murata Shin-ichi、Kondo Toshikazu、Ikeo Kazuho、Suzuki Yutaka、Matsushima Kouji、Kohara Michinori、Torigoe Toshihiko、Yamaue Hiroki、Hashimoto Shinichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1034978~1034978

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1034978

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Allosteric Inhibition of c-Abl to Induce Unfolded Protein Response and Cell Death in Multiple Myeloma2022

    • 著者名/発表者名
      Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Morita Shuhei、Iwabuchi Sadahiro、Hashimoto Shinichi、Matsuoka Taka-Aki、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 ページ: 16162~16162

    • DOI

      10.3390/ijms232416162

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Use of thromboelastography before the administration of hemostatic agents to safely taper recombinant activated factor VII in acquired hemophilia A: a report of three cases2022

    • 著者名/発表者名
      Hosoi Hiroki、Akagi Yuina、Mushino Toshiki、Takeyama Masahiro、Minoura Naoto、Hiroi Takayuki、Furuya Yoshiaki、Morimoto Masaya、Murata Shogo、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi
    • 雑誌名

      Thrombosis Journal

      巻: 20 ページ: 28~28

    • DOI

      10.1186/s12959-022-00387-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sudden Cardiac Death in a Patient with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Kikuaki、Murata Shogo、Morimoto Masaya、Mushino Toshiki、Tanaka Ken、Yamashita Yusuke、Hosoi Hiroki、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Hatakeyama Kinta、Matsumoto Masanori、Sonoki Takashi
    • 雑誌名

      Hematology Reports

      巻: 14 ページ: 203~209

    • DOI

      10.3390/hematolrep14020027

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Renal Leukemic Infiltration Overlapping Acute Focal Bacterial Nephritis during Myelodysplastic Syndrome: An Autopsy Case Report2022

    • 著者名/発表者名
      Murakami Keishu、Tamura Shinobu、Maruyama Anna、Naitoh Tomomi、Teramoto Kan、Mikasa Yurina、Tanaka Masaoh、Murata Shinichi、Kato Seiya
    • 雑誌名

      Medicina

      巻: 58 ページ: 1060~1060

    • DOI

      10.3390/medicina58081060

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report2022

    • 著者名/発表者名
      Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Mishima Hiroyuki、Iwamoto Ryuta、Kinoshita Akira、Murata Shin-ichi、Ohshima Koichi、Yoshiura Koh-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
    • 雑誌名

      Medicina

      巻: 58 ページ: 1830~1830

    • DOI

      10.3390/medicina58121830

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Lig4 遺伝子の低形成性変異を有したマウスは異常Th1細胞による炎症性腸疾患を発症する2023

    • 著者名/発表者名
      田村志宣, 山下友佑, 小浴秀樹, 加藤喬, 岩淵禎弘, 佐々木泉, 橋本真一, 改正恒康
    • 学会等名
      第6 回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • [学会発表] Hypomorphic mutation of Lig4 gene in mice predisposes to intestinal inflammation driven by Th1 cells2022

    • 著者名/発表者名
      山下友佑, 加藤喬, 小浴秀樹, 岩淵禎弘, 田中顕, 中嶋一貴, 佐々木泉, 橋本真一, 大島孝一, 改正恒康, 園木孝志, 田村志宣
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会

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公開日: 2023-12-25  

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