免疫不全を基盤として発症する炎症性腸疾患の病態解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08718
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 田村 志宣 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (10364085)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 原発性免疫不全症 / 炎症性腸疾患 / DNAリガーゼIV / 遺伝子再構成障害 / LIG4症候群 / Th1細胞 / IFN-γ / TCRレパトア解析

研究実績の概要

本研究では、DNA損傷修復に関わるDNAリガーゼIV（LIG4）の低形成性変異を導入したマウス（Lig4W447Cホモ変異マウス）に生じた炎症性腸疾患の分子基盤、細胞生物学的基盤を明らかにすることを目的とした。これまでに、Lig4W447Cホモ変異マウスにおいて、DNA損傷修復障害、獲得免疫不全が生じること、さらには、IFN-γを産生するTh1細胞を主体とする炎症性腸疾患を発症することを見出した。今年度は、このホモ変異マウスに生じたユニークな炎症病態の解析を継続し、いくつかの結果を得ることができた。

１）Lig4W447Cホモ変異マウスとRag2欠損マウス（リンパ球欠失マウス）とのダブル変異マウスを作成した。このダブル変異マウスでは、完全に炎症を消去でき、長期生存した。Lig4W447Cホモ変異マウスの腸炎はリンパ球依存性であることを見出した。
２）Lig4W447Cホモ変異マウスの腸炎発症には、IFN-γが鍵となるサイトカインと考えられた。そこで、IFN-γ欠損マウスを作成し、Lig4W447Cホモ変異マウスとのダブル変異マウスを作成した。このダブル変異マウスでは、Lig4W447Cホモ変異マウスと同じく、大腸を含めた全身性の炎症が認められた。一方、FACS解析やRNA-Seq解析より、この炎症はTh17細胞がドミナントな表現型であった。IFN-γを欠損させることで、炎症病態がTh1型からTh17型に移行することを見出した。
３）野生型マウスとLig4W447Cホモ変異マウスの脾臓で、シングルセル解析とTCRレパトア解析を行った。シングルセル解析より、変異マウスでは、IFN-γを産生するTh1細胞がドミナントであることを見出し。さらに、TCRレパトア解析より、ホモ変異マウスでは、TCR遺伝子のclonotypeの著明な減少とoligoclonalなTCRの候補を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Predictive Model for Occurrence of Febrile Neutropenia after Chemotherapy in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Retrospective, Observational Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Masaya、Yokoya Yuma、Yoshida Kikuaki、Kosako Hideki、Hori Yoshikazu、Mushino Toshiki、Tamura Shinobu、Ito Reiko、Koyamada Ryosuke、Yamashita Takuya、Mori Shinichiro、Mori Nobuyoshi、Ohde Sachiko
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 16 ページ: 76-88
  • DOI: 10.3390/hematolrep16010008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Post-infarction Left Ventricular Free Wall Rupture Diagnosed by Contrast-Enhanced Computed Tomography: A Case Report (2024)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Yuya、Tamura Shinobu、Kawashima Shuji、Inoue Shigeaki
  • 雑誌名: Cureus 巻: 16 ページ: e52127
  • DOI: 10.7759/cureus.52127
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological analysis of CD47 and signal regulatory protein alpha expression in myeloid sarcoma patients: CD47 expression is a favourable prognostic factor (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ken、Miyoshi Hiroaki、Kawamoto Keisuke、Shimasaki Yasumasa、Nakashima Kazutaka、Imamoto Teppei、Yamada Kyohei、Takeuchi Mai、Moritsubo Mayuko、Furuta Takuya、Kohno Kei、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi、Ohshima Koichi
  • 雑誌名: Pathology 巻: 56 ページ: 81-91
  • DOI: 10.1016/j.pathol.2023.10.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Diagnostic Prediction of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome and Rickettsiosis in the Co-Endemic Wakayama Prefecture, Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Teramoto Kan、Tamura Shinobu、Yoshida Kikuaki、Inada Yukari、Yamashita Yusuke、Morimoto Masaya、Mushino Toshiki、Koreeda Daisuke、Miyamoto Kyohei、Komiya Nobuhiro、Nakano Yoshio、Takagaki Yusaku、Koizumi Yusuke
  • 雑誌名: Medicina 巻: 59 ページ: 2024～2024
  • DOI: 10.3390/medicina59112024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma after Treatment of Classic Hodgkin Lymphoma: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ken、Miyoshi Hiroaki、Yamashita Yusuke、Iwamoto Ryuta、Yokoya Yuma、Tochino Yuichi、Arakawa Fumiko、Tamura Shinobu、Murata Shin-Ichi、Sonoki Takashi、Ohshima Koichi
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 15 ページ: 662～669
  • DOI: 10.3390/hematolrep15040067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Administration of combined venetoclax and azacitidine in a patient with acute myeloid leukemia and multiple comorbidities undergoing dialysis: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Akagi Yuina、Yamashita Yusuke、Kosako Hideki、Furuya Yoshiaki、Hosoi Hiroki、Mushino Toshiki、Murata Shogo、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Nakao Taisei、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 ページ: 841～843
  • DOI: 10.1002/jha2.732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Coagulation potentials of plasma‐derived factors VIIa and X mixture (Byclot^?) evaluated by global coagulation assay in patients with acquired haemophilia A (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeyama Masahiro、Furukawa Shoko、Ogiwara Kenichi、Tamura Shinobu、Ohno Hitoshi、Higasa Satoshi、Shimonishi Naruto、Nakajima Yuto、Onishi Tomoko、Nogami Keiji
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 30 ページ: 249～252
  • DOI: 10.1111/hae.14902
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mutant mice carrying a novel hypomorphic mutation of the DNA ligase IV gene show Th1-skewing intestinal inflammations with severe adaptive immunodeficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Kato T, Kosako H, Iwabuchi S, Sasaki I, Kanazawa N, Hemmi H, Hashimoto S, Sonoki T, Tamura S, Kaisho T
  • 学会等名: 12th International Society of Systemic Autoinflammatory Diseases Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] LIG4 syndrome mutation can lead to Th1-skewing intestinal inflammation in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Yamashita Y, Kato T, Kosako H, Iwabuchi S, Sasaki I, Hemmi H, Hashimoto S, Kaisho T
  • 学会等名: 2nd International Symposium of Clinical Immunology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Hypomorphic mutation in a DNA damage repair system causes Th1-skewing intestinal inflammation with severe combined immunodeficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Yamashita Y, Kato T, Kosako H, Iwabuchi S, Sasaki I, Hemmi H, Hashimoto S, Kaisho T
  • 学会等名: 29th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 国際学会
• [学会発表] Impaired DNA double-strand break repair can drive innate immunity response in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Kato T, Tabata S, Iwabuchi S, Tanaka K, Nakashima K, Sasaki I, Ohshima K, Hashimoto S, Sonoki T, Kaisho T
  • 学会等名: 13th JSH International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] A novel Lig4 hypomorphic mutation in mice can lead to intestinal inflammation evoked by skewing Th1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Kosako H, Kato T, Tabata S, Iwabuchi S, Tanaka K, Nakashima K, Sasaki I, Ohshima K, Hashimoto S, Sonoki T, Kaisho T, Tamura S
  • 学会等名: 13th JSH International Symposium
• [学会発表] Asciminib Induces Anti-Myeloma Effects Through Terminal Unfolded Protein Response (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosako H, Yamashita Y, Morita S, Iwabuchi S, Tamura S, Hashimoto S, Sonoki T
  • 学会等名: 13th JSH International Symposium
  • 国際学会