2022 年度研究成果報告書

造血器腫瘍治療における細胞内シグナル修飾と免疫賦活化の両面からの難治性の克服

研究課題

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研究課題/領域番号	20K08726
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関	獨協医科大学 (2021-2022) 東京大学 (2020)
研究代表者	今井陽一獨協医科大学, 医学部, 教授 (10345209)
研究分担者	安井寛聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (40448593)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	AML / TIGIT / CD155/CD112 / MM / HDAC inhibitor / Akt inhibitor
研究成果の概要	AML再発には抗腫瘍免疫からの回避が重要な役割を果たす。ナチュラルキラー(NK)細胞やT細胞に発現するTIGITはAML細胞のCD155/CD112と結合して抗腫瘍免疫を抑制する。FLT3阻害によりFLT3異常を有するAML細胞のCD155/CD112が低下し、NK細胞の抗AML効果が増強した。 MM細胞のHDAC阻害薬処理により、薬剤抵抗性MM細胞の増殖が抑制された。同時にMM細胞のNKG2Dリガンドの発現が増加し治療抗体のADCC作用が増強された。さらにHDACおよびAkt阻害によりGSK-3のリン酸化阻害とc-Mycの低下を介してレナリドミド耐性を克服する可能性が示された。
自由記述の分野	血液内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	AMLやMMなどの造血器腫瘍は新規治療法が開発されているが、再発も多く難治性の疾患である。AMLの治療抵抗性獲得には抗腫瘍免疫からの回避が重要である。本研究では、AMLに対する分子標的治療薬FLT3阻害剤が細胞内シグナル異常に加えて、NK細胞による抗腫瘍免疫を強化して高い治療効果が期待されることを明らかにした。MMに対しても、HDAC阻害剤とAkt阻害剤の併用は細胞内シグナル阻害と免疫賦活化を介して治療抵抗性を克服することが示された。本研究で得られた知見は、造血器腫瘍治療における細胞内シグナル修飾と免疫賦活化の両面からの難治性の克服を目指した新たな治療法開発の基盤を形成することが期待される。