| 研究課題/領域番号 |
20K08728
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
中島 やえ子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50749497)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Pcgf1 / ポリコーム / Emergency myelopoiesis / GMP / HOXA9 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は5-FU投与による骨髄抑制からのemergency myelopoiesisにおけるPCGF1の役割に関して検討した。
5-FU投与を行うと、骨髄細胞が著しく減少した後、一時的な顆粒球・マクロファージ前駆細胞(GMP)数の増加が観察され、骨髄抑制からの回復に寄与する。この一時的なGMPの増加にはb-cateninよるprogenitor self-renewal networkが寄与することが報告されている。
興味深いことにPcgf1 cKOに5FUを投与すると本来一時的であるGMP数の増加が持続的に観察された。Pcgf1 cKOのGMPはin vitroでも長期にわたり高い増殖能を示し、その際b-cateninの核局在が観察され、progenitor self-renewal networkが活性化していることが明らかになった。また、PCGF1を含む複合体PRC1.1の重要な標的遺伝子の一つであるHOXA9の発現上昇がprogenitor self-renewal networkでも報告されていることから、野生型造血幹前駆細胞へのHoxa9過剰発現解析を行なった。Hoxa9過剰発現造血幹前駆細胞は培養によりGMPへと分化するが、そのGMPは高い増殖能を示し、さらにb-cateninの核局在が観察された。以上のことから、PCGF1はHOXA9を介してprogenitor self-renewal networkを抑制的に制御し、その抑制解除がemergency myelopoiesisに寄与することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Pcgf1が定常状態の造血細胞分化を制御しているだけでなく、5-FU投与による骨髄抑制からのemergency myelopoiesisにおいて、progenitor self-renewal networkを抑制的に制御しており、その一時的な抑制の解除がemergency myelopoiesisの一端を担っていることを明らかにすることができた。また、Pcgf1 cKOは長期に観察すると骨髄増殖性腫瘍を発症することから、progenitor self-renewal networkの活性化が長期に持続することは腫瘍発症につながると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
emergency myelopoiesisにおける役割は十分解析できたので、今後は感染や炎症時の造血細胞死誘導におけるPcgf1の生理的役割を明らかにする。 炎症性細胞死のパイロトーシス因子Gsdmdもしくはネクロトーシス因子MlklとPcgf1との二重遺伝子欠損マウスの作成はすでに完了しており、これらの因子の関与に関して詳しい解析を進める予定である。
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