| 研究実績の概要 |
ポリコーム群抑制複合体（PRC）はヒストン修飾を介して転写を制御するエピジェネティック因子である。PRC1.1はBCOR, KDM2B , PCGF1を複合体因子として含み、H2AK119ub1修飾を行う。筆者らはPcgf1 cKOやBcor cKOを用いた解析により、PRC1.1が骨髄球分化を抑制的に制御し、その欠損により造血幹・前駆細胞の分化が骨髄球に著しく偏ることを見出した。Pcgf1 cKOでは造血幹細胞、多能性前駆細胞分画でその遺伝子発現プロファイルが骨髄球前駆細胞様にリプログラムされており、Pcgf1 cKOの骨髄球系細胞への分化能の亢進はPRC1.1の標的遺伝子であるCebp/a遺伝子の脱抑制によるものであった。また、Pcgf1 cKO細胞の分化様式は緊急時骨髄球増多反応（emargency myelopoiesis）と類似しており、PRC1.1が定常時から緊急時造血への切り替えに寄与している可能性を示唆した。そこで、5-FU投与による骨髄抑制性ストレスにおけるPRC1.1の骨髄球分化の抑制機能に関して検討した。緊急時骨髄球増多反応においては骨髄系前駆細胞におけるHOXA9およびβカテニンによるself-renewネットワークが寄与することが報告されている。Hoxa9はPRC1.1の標的標的遺伝子であり、緊急時骨髄球増多反応時には、PRC1.1が一過性に阻害されることで、HOXA9を介して顆粒球マクロファージ前駆細胞（GMP）クラスターの形成が促進され、緊急時骨髄球増多反応が促進されることが明らかになった。さらに、PRC1.1を恒常的に不活性化すると、GMPの拡大が抑制されなくなり、最終的には腫瘍化することも明らかになった。これらの結果から、PRC1.1は緊急骨髄形成の新たな重要な制御因子であり、その制御不全が骨髄球系細胞の形質転換につながることが示された。
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