| 研究課題/領域番号 |
20K08736
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
吉満 誠 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70404530)
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| 研究分担者 |
石塚 賢治 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ATL / PROTAC / CARD11 / PLCG1 |
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| 研究実績の概要 |
CARD11 PROTAC作製のため、CARD11の結晶構造を明らかにするために、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）の支援を受け、『CARD11を標的とした新規化合物同定を目指したX線結晶構造解析（課題番号【1006】）』の課題のもとCARD11（CARMA1）のX線結晶構造解析を進めている。CARD11のSH3-GUKドメインの部分結晶構造化について、結晶化条件の検討を行っている。さらにSH3ドメインのみの結晶化についても並行して行っている。抗ATL薬をPROTAC技術を用いて樹立することが目的であるため、ATLにおいてもっとも多く認める機能獲得型変異遺伝子の一つであるPLCG1についても標的蛋白としてPROTACの作製を目指した。PLCG1は近年蛋白結晶構造が明らかとなっており、PLCG1結合蛋白のスクリーニングにおいてコンピューターシミュレーションが実施可能である。これまでPLCG1の阻害剤として報告のある、コンパウンド3013と3017とATAについて、そのPLCGアイソフォーム阻害特異性から、PLCG1のホスホリパーゼ活性化部位が標的である可能性が示唆されており、そのコンパウンドについてPLCG1とのドッキングシミュレーションを行った。PLCG1の基質結合部位から想定されたPLCG1の基質想定部位はK462とK464であり、これらの部位へのコンパウンド3013と3017とATAについての結合能を検討し、より結合能の高いことが予想されるコンパウンドの側鎖へのポマリドミドとの合成を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
CARD11の結晶構造を明らかとすることを第一ステップとして取り組んでいるが、SH3-GUKドメインの結晶化にはさまざまな条件で取り組んだ結果、有効な結晶化条件を同定できていない。今後はSH3ドメインへの結晶化条件も含めて取り組むが、結晶化条件検討ではRIKEN播磨でのオンサイト実験を予定しているなから、移動制限のため十分な進捗といえない。
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| 今後の研究の推進方策 |
自施設での大量蛋白抽出系の樹立を行い、結晶化条件の検討までの実験を可能とした。またPLCG1コンピューターシミュレーションで同定されたコンパウンドの側鎖について、合成をすすめ、in vitroでのATL細胞増殖抑制の検討を行う。
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