ヒストンメチル化酵素MMSETを標的とした多発性骨髄腫に対する新規治療薬の開発

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08740
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / ハイリスク染色体異常 / 分子標的療法 / エピジェネティクス

研究成果の概要

MMSET活性ドメイン・精製ヌクレオソーム・抗ヒストンH3-K36me2抗体を用いたALPHAによって理化学研究所の低分子化合物ライブラリーをスクリーニングし、さらにMMSET陽性骨髄腫細胞株に対する選択性・H3-K36メチル化抑制・MMSET標的遺伝子の発現抑制からRK-0080552をMMSET阻害剤の候補化合物として同定した。マウス骨髄腫モデルにおいて、RK-0080552は骨髄腫細胞の増殖を抑制し、マウスの生存期間を対象群に比べて有意に延長した。治療群から採取した腫瘍組織においてH3K36メチル化とIRF4発現の抑制が認められ、抗腫瘍作用はMMSET阻害によると考えられた。

自由記述の分野

血液内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

MMSETを強発現する多発性骨髄腫は治療抵抗性で、治療成績の改善にはMMSETを特異的標的とする新薬の開発が必須と考えられる。しかしながらMMSETを特異的に阻害する薬剤については、現在のところ基礎研究レベルでもほとんど報告がなく、本研究は非常に高いプライオリティと臨床的意義を有する。今後、安全性試験と薬物動態試験を実施して前臨床POCを取得し、GMP基準での化合物の製造に関する具体的方針を固め、製薬企業とタイ・アップして臨床治験へ展開することが可能なレベルにスキップ・アップしたい。