多発性骨髄腫の病態形成に関わる抗腫瘍免疫機構の解析研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08743
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 教授 (40360846)
• 研究分担者: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083) ; 頼 晋也 近畿大学, 医学部, 講師 (70460855) ; 森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 准教授 (80411594)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 骨髄微小環境 / 腫瘍免疫

研究実績の概要

本研究では、多発性骨髄腫（MM）幹細胞を用いて、免疫チェックポイント分子の発現変化と発現調節機序を解析するとともに、同一患者由来の免疫担当細胞の特性を解析することで、MM患者の病態と抗腫瘍免疫との関連を包括的に明らかにすることを目的とする。
MM細胞集団CD38+138+45-19- (phenotypic MM cell, phMC）を幹細胞マーカーであるCD34の発現の有無によりCD34+, CD34- PhMCに分離し、それぞれにおける免疫チェックポイント分子の発現を網羅的に比較した。その結果ICOS-L, TIGIT, HVEM, GAL9等の抗腫瘍免疫の抑制分子の発現が、CD34-PhMCと比較してCD34+ PhMCにおいて有意に高いことを見出した。さらに、これら分子が抗骨髄腫免疫に果たす機能について、各免疫チェックポイント分子の中和抗体を添加することによる細胞障害性T細胞(CTL)の活性変化をPhMCとの共培養系を用いて検討した結果、症例ごとにMM 特異的 CD8+ CTL 活性を引き起こす中和抗体は異なり、免疫抑止に関わる分子が異なると考えられた。また、骨髄組織を用いて、CD34+ phMCの局在を評価した結果、CD34+ phMCは、骨芽細胞および類洞血管内皮細胞で構成される正常造血幹細胞ニッチではなく、骨髄内で不均一に集団を形成しながら存在していた。治療抵抗例では、集団内に制御性T細胞(Treg)や骨髄由来抑制細胞(MDSC)など抑制性の細胞がより多く誘導されており、CTLの活性を抑制していると推測された。いずれの免疫チェックポイント分子の発現も初発例よりも再発難治例、また治療ライン数が進むほどより強く認めたが、治療早期にIMiDsを投与された症例では、その発現は比較的低く、またCD34+ phMC集団へのTregやMDSCの誘導も少なかった。

研究成果

• [雑誌論文] CD34+ myeloma cells with self-renewal activities are therapy-resistant and persist as MRD in cell cycle quiescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Serizawa Kentaro、Tanaka Hirokazu、Ueda Takeshi、Fukui Ayano、Kakutani Hiroaki、Taniguchi Takahide、Inoue Hiroaki、Kumode Takahiro、Taniguchi Yasuhiro、Rai Shinya、Hirase Chikara、Morita Yasuyoshi、Espinoza J. Luis、Tatsumi Yoichi、Ashida Takashi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 336～349
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03261-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumode Takahiro、Tanaka Hirokazu、Esipinoza Jorge Luis、Rai Shinya、Taniguchi Yasuhiro、Fujiwara Ryosuke、Sano Keigo、Serizawa Kentaro、Iwata Yoshio、Morita Yasuyoshi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 310～321
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03220-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte or white blood cell counts and β2 microglobulin predict the durable efficacy of daratumumab with lenalidomide (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Kanda J, Kaneko H, Imada K, Yamamura R, Kosugi S, Shimura Y, Ito T, Fuchida SI, Uchiyama H, Fukushima K, Yoshihara S, Hanamoto H, Tanaka H, Uoshima N, Ohta K, Yagi H, Shibayama H, Onda Y, Tanaka Y, Adachi Y, Matsuda M, Iida M, Miyoshi T, Matsui T, Takahashi R, et al. Kansai Myeloma Forum.
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Hematology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1177/20406207221142487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world effectiveness and safety analysis of carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone and carfilzomib-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter retrospective analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Onda Y, Kanda J, Kaneko H, Shimura Y, Fuchida SI, Nakaya A, Itou T, Yamamura R, Tanaka H, Shibayama H, Shimazu Y, Uchiyama H, Yoshihara S, Adachi Y, Matsuda M, Hanamoto H, Uoshima N, Kosugi S, Ohta K, Yagi H, Kanakura Y, Matsumura I, Hino M, Nomura S, Shimazaki C, Takaori-Kondo A, Kuroda J; Kansai Myeloma Forum.
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Hematology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1177/20406207221104584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chlorpromazine cooperatively induces apoptosis with tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cell lines and restores the sensitivity to gefitinib in T790M-harboring resistant cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Ryosuke、Taniguchi Yasuhiro、Rai Shinya、Iwata Yoshio、Fujii Aki、Fujimoto Ko、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Morita Yasuyoshi、Espinoza J. Luis、Tanaka Hirokazu、Hanamoto Hitoshi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 626 ページ: 156～166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.010
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of cytogenetic abnormalities in MM of real world data; Retrospective analysis of KMF (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴山 浩彦、志村 勇司、伊藤 量基、魚嶋 伸彦、山村 亮介 、淵田 真一、金子 仁臣、今田 和典 小杉 智、松井 利充、吉原 哲 、内山 人二、松田 光弘、恩田 佳幸、田中 康博、花本 仁、高桑 輝人、田中 宏和、福島 健太郎、太田 健介、諫田 淳也、八木 秀男、日野 雅之、保仙 直毅、野村 昌作、島崎 千尋、高折 晃史、松村 到、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Updated real-world data of 2572 patients with symptomatic myeloma registered in Kansai Myeloma Forum (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴山 浩彦、伊藤 量基、金子 仁臣、今田 和典、山村 亮介、小杉 智、淵田 真一、諫田 淳也、田中 宏和、花本 仁、魚嶋 伸彦、福島 健太郎、吉原 哲、太田 健介、田中 康博、高橋 良一、松井 利充、松田 光弘、河田 英里、恩田 佳幸、高桑 輝人、八木 秀男、野村 昌作、島崎 千尋、高折 晃史、松村 到、保仙 直毅、日野 雅之、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Predicting the durable efficacy of elotuzumab by lymphocyte counts and free light chain ratio (2022)
  • 著者名/発表者名: 諌田 淳也、小杉 智、伊藤 量基、今田 和典、志村 勇司、淵田 真一、福島 健太郎、田中 宏和、吉原 哲、太田 健介、魚嶋 伸彦、八木 秀男、柴山 浩彦、山村 亮介、田中 康博、内山 人二、恩田 佳幸、足立 陽子、花本 仁、高橋 良一、松田 光弘、高桑 輝人、日野 雅之、保仙 直毅、野村 昌作、島崎 千尋、松村 到、高折 晃史、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会