急性移植片対宿主病における腸内真菌叢の役割の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08748
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小沼 貴晶 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00709553)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 同種造血細胞移植 / 腸内真菌叢 / 腸内細菌叢 / 移植片対宿主病 / 免疫再構築

研究実績の概要

真菌の網羅的解析方法の発展に伴い、ヒト腸内真菌叢の全貌が少しずつ解明されており、腸内真菌叢の変容(dysbiosis)が炎症性腸疾患や肥満など様々な疾病で認められることが明らかとなりつつある。同種造血細胞移植の特有の合併症である移植片対宿主病では、腸内細菌叢の撹乱が関与していることが示されているが、腸内真菌叢との関連は不明である。本研究では、高度免疫抑制状態かつ広域抗菌剤や抗真菌剤の投与を要する同種造血細胞移植において、ダイナミックな腸内真菌叢の変動が全身の免疫担当細胞に与える影響と、それが移植片対宿主病の発症にどのような役割を果たしているのかを解明することで、同種造血細胞移植における腸内真菌叢変容の意義を明らか にすることを目的としている。
今年度も、同種造血細胞移植症例の糞便サンプルを収集して、糞便サンプルから全真菌DNAを抽出して、ITS1の保存領域に設計したユニバーサルプライマーを用いてPCRを行い、次世代シークエンサーを用いて解析を行った。同時に、糞便をサンプリングした同種造血細胞移植症例の末梢血単核球を、経時的に移植後1、3、6、9、及び12か月の複数の時点でフローサイトメトリーで解析した。来年度も引き続き、症例を蓄積して、末梢血各白血球サブセット、抗菌剤や抗真菌剤投与、腸内細菌叢や移植後合併症である急性移植片対宿主病や菌血症や真菌血症と腸内真菌叢との関連を明らかにして、ヒトを対象とした前臨床試験として、マウスモデルを用いたGVHDに対する真菌プロバイオティクスや糞便真菌移植による治療法の可能性について検証する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度も、適切に研究が進展している。

今後の研究の推進方策

同種造血細胞移植症例の糞便サンプルを蓄積し、腸内真菌叢と、腸内細菌叢との関連、末梢血各白血球サブセットとの関連、抗菌剤や抗真菌剤投与との関連、移植後合併症との関連を明らかにする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Early prediction of neutrophil engraftment using manual leukocyte differential count after cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Motoko、Konuma Takaaki、Nagai Etsuko、Monna‐Oiwa Maki、Isobe Masamichi、Kato Seiko、Takahashi Satoshi、Tojo Arinobu、Nannya Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 44 ページ: e156-e159
  • DOI: 10.1111/ijlh.13803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin superfamily member 8 maintains myeloid leukemia stem cells through inhibition of β-catenin degradation (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K, Nakajima-Takagi Y, Ito T, Koide S, Nannya Y, Iwama A, Tojo A, Konuma T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01564-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-spike protein antibody titer at the time of breakthrough infection of SARS-CoV-2 omicron (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi E, Nagai E, Saito M, Isobe M, Konuma T, Koga M, Tsutsumi T, Nannya Y, Yotsuyanagi H
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.03.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term incidence of varicella zoster virus disease in adults receiving single-unit cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushi K, Konuma T, Monna-Oiwa M, Isobe M, Kato S, Kuroda S, Takahashi S, Nannya Y
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA 1-3 antigen-mismatched related peripheral blood stem cells transplantation using low-dose antithymocyte globulin versus unrelated cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada F, Watanabe M, Konuma T, Okabe M, Kobayashi S, Uchida N, Ikegame K, Tanaka M, Sugio Y, Mukae J, Onizuka M, Kawakita T, Kuriyama T, Takahashi S, Fukuda T, Nakano N, Sawa M, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kanda J
  • 雑誌名: Am J Hematol 巻: 97 ページ: 311-321
  • DOI: 10.1002/ajh.26446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of third allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed/refractory acute leukemia after a second transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Kanda Y, Konuma T, Inamoto Y, Matsumoto K, Uchida N, Ikegame K, Miyamoto T, Doki N, Nakamae H, Katayama Y, Takahashi S, Shiratori S, Saito S, Kawakita T, Kanda J, Fukuda T, Atsuta Y, Kimura F
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 57 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01485-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes following the addition of granulocyte colony-stimulating factor-combined high-dose cytarabine to total body irradiation and cyclophosphamide conditioning in single-unit cord blood transplantation for myeloid malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Ooi J, Nagayama H, Tomonari A, Tsukada N, Kato S, Kawakita T, Isobe M, Monna-Oiwa M, Tojo A, Iseki T, Takahashi S
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 101 ページ: 177-189
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04676-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory syncytial virus pneumonia in an adult cord blood transplant recipient during the SARS-CoV-2 outbreak (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Isobe M, Kato S, Takahashi S, Nannya Y.
  • 雑誌名: EJHaem 巻: 3 ページ: 261-262
  • DOI: 10.1002/jha2.351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total body irradiation-based versus busulfan-based myeloablative conditioning for single-unit cord blood transplantation in adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Ooi J, Monna-Oiwa M, Isobe M, Tomonari A, Kato S, Iseki T, Nannya Y, Tojo A, Takahashi S
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1080/10428194.2021.2018583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular characterization of healthcare and community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus using phage open-reading frame typing (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Takahashi S, Suzuki M, Tojo A
  • 雑誌名: Iran J Microbiol 巻: 13 ページ: 560-564
  • DOI: 10.18502/ijm.v13i4.6985
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation from Alternative Donors in Acute Myelogenous Leukemia: A Comparative Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Konuma T, Yamasaki S, Harada K, Iwasaki M, Kobayashi A, Nishijima A, Tanaka M, Uchida N, Nakamae H, Fukuda T, Onizuka M, Ozawa Y, Sawa M, Katayama Y, Yoshioka S, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kanda J, Yano S
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 ページ: 1005.e1-e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.08.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] The differential effect of disease status at allogeneic hematopoietic cell transplantation on outcomes in acute myeloid and lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Konuma T, Yamasaki S, Mizuno S, Hirabayashi S, Nishiwaki S, Uchida N, Doki N, Tanaka M, Ozawa Y, Sawa M, Eto T, Kawakita T, Ota S, Fukuda T, Onizuka M, Kimura T, Atsuta Y, Kako S, Yano S
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 100 ページ: 3017-3027
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04661-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematological effects on peri-transplant use of linezolid in adults undergoing single-unit cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasu T, Konuma T, Oiwa-Monna M, Takahashi S, Nannya Y, Tojo A
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 100 ページ: 2867-2869
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04597-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of measurable residual disease at allogeneic transplantation for adults with core binding factor acute myeloid leukemia in complete remission (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kondo T, Masuko M, Shimizu H, Shiratori S, Fukuda T, Kato J, Sawa M, Ozawa Y, Ota S, Uchida N, Kanda Y, Kako S, Fujisawa S, Fukushima K, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 ページ: 2779-2787
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01409-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cord blood index predicts engraftment and early non-relapse mortality in adult patients with single-unit cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo G, Ishimaru F, Konuma T, Takahashi S, Atsuta Y, Ogawa A, Minemoto M, Kashiwase K, Azuma F, Ito M, Isoyama K, Kobayashi T, Ohashi K, Nakajima F, Hiruma K, Makino S, Mugishima H, Namba N, Tsuno H, Nagai T, Muroi K, Nakajima K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 ページ: 2771-2778
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01406-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Momentum of neutrophil recovery using an exponential growth model predicts the prognosis of single cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Isobe M, Konuma T, Monna-Oiwa M, Okabe M, Kato S, Takahashi S, Tojo A
  • 雑誌名: Int J Lab Hematol 巻: 43 ページ: 1465-1471
  • DOI: 10.1111/ijlh.13636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Effect of Graft-versus-Host Disease on Survival in Acute Leukemia according to Donor Type (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kanda J, Kuwatsuka Y, Yanada M, Kondo T, Hirabayashi S, Kako S, Akahoshi Y, Uchida N, Doki N, Ozawa Y, Tanaka M, Eto T, Sawa M, Yoshioka S, Kimura T, Kanda Y, Fukuda T, Atsuta Y, Kimura F
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 27 ページ: 4825-4835
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impacts of peripheral blood erythroblasts after single-unit cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaito Y, Konuma T, Monna-Oiwa M, Kato S, Isobe M, Okabe M, Imai Y, Takahashi S, Tojo A
  • 雑誌名: Int J Lab Hematol 巻: 43 ページ: 1437-1442
  • DOI: 10.1111/ijlh.13622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-free myeloablative conditioning consisting of fludarabine added to full-dose busulfan and cyclophosphamide in single-unit cord blood transplantation for adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Monna-Oiwa M, Isobe M, Okabe M, Takahashi S, Tojo A
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 107 ページ: 374-376
  • DOI: 10.1111/ejh.13669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome in adolescent and young adult patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Y, Hara M, Konuma T, Itonaga H, Doki N, Ozawa Y, Eto T, Uchida N, Aoki J, Kato J, Onishi Y, Takahashi S, Fukushima K, Nakamae H, Kawakita T, Tanaka J, Fukuda T, Atsuta Y, Ishikawa T, Ishiyama K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 ページ: 2510-2517
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01324-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretransplantation Red Blood Cell and Platelet Transfusion Burden in De Novo Myelodysplastic Syndrome Undergoing Allogeneic Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Aoki J, Ozawa Y, Uchida N, Kobayashi T, Onizuka M, Katayama Y, Ohta T, Nakano N, Ota S, Onishi Y, Kobayashi H, Fukuda T, Kanda Y, Atsuta Y
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 ページ: 671-678
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-Phase Peripheral Blood Eosinophilia Predicts Lower Overall and Non-Relapse Mortality After Single-Unit Cord Blood Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Monna-Oiwa M, Kaito Y, Isobe M, Okabe M, Kato S, Takahashi S, Tojo A
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 ページ: 336.e1-e9
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single cord blood transplantation for acute myeloid leukemia patients aged 60 years or older: a retrospective study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Isobe M, Konuma T, Masuko M, Uchida N, Miyakoshi S, Sugio Y, Yoshida S, Tanaka M, Matsuhashi Y, Hattori N, Onizuka M, Aotsuka N, Kouzai Y, Wake A, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 100 ページ: 1849-1861
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04464-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of a prior history of cancer on prognosis after myeloablative single-unit cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe M, Konuma T, Oiwa-Monna M, Kato S, Isobe M, Takahashi S, Tojo A
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 51 ページ: 657-660
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relapse of acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation: clinical features and outcomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Konuma T, Yamasaki S, Kondo T, Fukuda T, Shingai N, Sawa M, Ozawa Y, Tanaka M, Uchida N, Nakamae H, Katayama Y, Matsuoka KI, Kimura T, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 ページ: 1126-1133
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01163-z
  • 査読あり
• [学会発表] 臍帯血移植の適正な移植前処置 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小沼貴晶
  • 学会等名: 第 43 回日本造血細胞移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Long-term outcomes of G-CSF-combined conditioning in single cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: 小沼貴晶、大井淳,長山人三,塚田信弘,加藤せい子,河北敏郎,磯部優理,大岩真希,東條 有伸, 井関 徹, 高橋 聡
  • 学会等名: 第 83 回日本血液学会学術集会