全ての慢性骨髄性白血病患者の治癒を目指した新規薬剤の開発と免疫状態の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08756
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097) ; 服部 奈緒子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090) ; 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 免疫 / メチル化

研究実績の概要

我々が行ってきた慢性骨髄性白血病 (CML) におけるABL チロシンキナーゼ阻害剤(TKI) 中止試験（DADI試験、1st DADI試験）の結果から、CML 治療において、TKIだけでなく、患者の持つ免疫の重要性が明らかとなった。しかしDADI試験ではNK免疫が重要であるとの結果であったが、ダサチニブを最初から使用した1st DADIでは NK免疫は関係なく、T細胞免疫が重要と結果が出た。これらの矛盾する結果から、NK免疫とT細胞免疫の何れが重要であるのかについて不明な点が残った。そこで CMLの治療効果に対する免疫の関与について、佐賀大学で TKIを中止した53例について、さらに詳細な検討を行った。その結果、TKIで治療をしている期間に、CML細胞を減少させる働きは主に NK 細胞が担っており、TKI中止後治療不要寛解（treatment free remission ; TFR）を維持するためには T 細胞が重要な役割を担っていることを明らかにし、Molecular Cancer Therapeutics 誌に報告した。
また我々が開発を行っている、脱メチル化作用を有する新規経口可能なデシタビンのプロドラッグでOR-2100は、単剤でもCML細胞に有効であること、また併用によって、TKI の効果を増強することを in vitro および in vivo の実験で明らかにした。更に OR-2100 は、再発の原因となり、TKIが無効な CML幹細胞にも有効であることを、in vivo の実験で証明した。この結果から、OR-2100 が CML に対して有効な治療薬でなることが分かった。現在、本内容に関して論文投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既に2020年度にCML治療における免疫の関与は論文が掲載され、また OR-2100のCMLに対する効果は論文投稿中であり、良好にプロジェクトは進んでいる。佐賀大学の患者のみならず、我々が行った3つの多施設共同試験 (DOMEST, DADI, 1st DADI) の参加患者の免疫状態の検討を開始しているが、検体収集がやや遅れている。そのため、おおむね順調と進展しているとした。

今後の研究の推進方策

DADI（63例）、1st DADI （58名）、DOMEST（100例）に登録された患者から可能な限り末梢血と口腔粘膜細胞を収集し、NK細胞上の killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR)および HLA遺伝子の多型をNGSで詳細に解析する。現在 50名の検体は既に収集している。令和3年度で、可能な限り検体を収集し、解析を開始する。
また OR-2100 に関しては、患者検体を用いた検討する。さらにOR-2100 暴露時にCML細胞の排除に働く可能性がある遺伝子を数個候補を見つけており、それぞれの機能について更に検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] HLA Polymorphisms Are Associated with Treatment-Free Remission Following Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Saji H, Kimura S
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-2100 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita S, Ureshino H, Kamachi K, Kurahashi Y, Fukuda-Kurahashi Y, Yoshida N, Hattori N, Nakamura H, Sato A, Kawaguchi A, Sueoka-Aragane N, Kojima K, Okada S, Ushijima T, Kimura S, Sueoka E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 871-874
  • DOI: 10.1182/blood.2019003084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Budget impact analysis of treatment-free remission in nilotinib-treated Japanese chronic myeloid leukemia patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Inagaki N, Moldaver D, Viana R, Kimura S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2526-2535
  • DOI: 10.1111/cas.14430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment-free remission following first-line dasatinib in patients with chronic myelogenous leukaemia: a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Imagawa J, Murai K, Hino M, Kitawaki T, Okada M, Tanaka H, Shindo M, Kumagai T, Ikezoe T, Uoshima N, Sato T, Watanabe R, Kowata S, Hayakawa M, Hosoki T, Ikeda K, Kobayashi T, Kakinoki Y, Nishimoto T, Takezako N, Shibayama H, Takaori-Kondo A, Nakamae H, Kawaguchi A, Ureshino H, Sakamoto J, Ishida Y
  • 雑誌名: Lancet Haematology 巻: 7 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 経口可能なメチル化阻害剤の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic myeloid leukemia, Achievements and Limitations of tyrosine kinase inhibitors, and “Beyond” (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Novel Oral Demethylating Agent, OR-2100, in Combination with Tyrosine Kinase Inhibitors Overcomes Resistance in Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、木村晋也
  • 学会等名: 22nd Annual John Goldman E-Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy
  • 国際学会
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [産業財産権] 血液がんの診断および治療方法 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄太、倉橋祐樹、酒向孫市、脇田弘臣
  • 権利者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄太、倉橋祐樹、酒向孫市、脇田弘臣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-102904
• [産業財産権] DNMT阻害剤の用途 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邊達郎、嬉野博志、蒲池和晴、酒向孫市、倉橋祐樹
  • 権利者名: 木村晋也、渡邊達郎、嬉野博志、蒲池和晴、酒向孫市、倉橋祐樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2020/035945
  • 外国
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、末岡榮三朗、渡邉達郎、嬉野博志
  • 権利者名: 木村晋也、末岡榮三朗、渡邉達郎、嬉野博志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2020/008206
  • 外国