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2021 年度 実施状況報告書

全ての慢性骨髄性白血病患者の治癒を目指した新規薬剤の開発と免疫状態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08756
研究機関佐賀大学

研究代表者

木村 晋也  佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)

研究分担者 安藤 寿彦  佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097)
服部 奈緒子  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090)
久保田 寧  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60570413)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード慢性骨髄性白血病 / 免疫 / メチル化
研究実績の概要

我々は新規経口可能なメチル化阻害剤 OR-2100を開発している (Blood 2020)。令和3年度は主にOR-2100の慢性骨髄性白血病(CML)、特に CML幹細胞への効果について検討し、Cancer Letters 誌に以下の結果を報告した。OR-2100は、単剤で CML細胞株の増殖を阻害し、さらに併用によりチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)の効果を増強した。またOR-2100によるメチル化阻害でCML幹細胞に影響を及ぼす遺伝子としてLXN など6つを抽出した。CML幹細胞を評価可能なマウスモデルを作成し、in vivo においても OR-2100はCML幹細胞の枯渇を促進することを証明した。これらの結果は、今後 OR-2100を CMLに臨床応用する際の根拠となる。
また並行して、OR2-2100の骨髄異形成症候群 (MDS) と AML に対する効果についても検討し、結果を Molecular Cancer Therapeutics 誌に報告した。さらに、将来的にOR-2100が臨床で使用された場合、耐性を来すことが予想されるため、OR-2100 の耐性機序に関する研究も進めた。その結果、白血病細胞のデオキシシチジンキナーゼ(DCK)の発現低下がOR-2100の耐性機序となることを明らかにし、International Journal of Cancer 誌で報告した。
CMLにおける免疫に関しては、我々が行ってきたCMLにおける3つのTKI中止試験(DADI試験、1st DADI試験、DOMEST試験)に登録された患者から再度検体を収集し、現在HLAとNK細胞のkiller cell immunoglobulin-like receptor (KIR)の遺伝子多型の解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

令和4年度に、CML幹細胞に対する OR-2100 の効果を、モデルマウスで検討する予定であったが、令和3年度内に実験が完了し、論文も掲載されたため、当初の計画以上に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

我々が行ってきたCMLにおける3つのTKI中止試験(DADI試験、1st DADI試験、DOMEST試験)に登録された患者からの検体収集はほぼ完了しており、令和4年度内にHLAとNK細胞 KIR の遺伝子多型の解析を完了し、HLAとNK KIR の遺伝子多型が、TKI 中止成功に関与かを明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

研究分担者の一人である久保田 寧氏は、2021年に佐賀大学から埼玉医科大学に異動されたため、予定していた 10万円全てを執行できませんでした。そのため、次年度使用額が生じました。次年度に物品費として使用予定です。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Targeting DNMT1 by demethylating agent OR-2100 increases tyrosine kinase inhibitors-sensitivity and depletes leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia2023

    • 著者名/発表者名
      Kamachi K, Ureshino H, Watanabe T, Yoshida N, Yamamoto Y, Kurahashi Y, Fukuda-Kurahashi Y, Hayashi Y, Hirai H, Yamashita S, Ushijima T, Okada S, Kimura S
    • 雑誌名

      Cancer Research Communications

      巻: 5 ページ: 273-283

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2021.11.032

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Silylation of Deoxynucleotide Analog Yields an Orally Available Drug with Antileukemia Effects2021

    • 著者名/発表者名
      Ureshino Hiroshi、Kurahashi Yuki、Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Kamachi Kazuharu、Yamamoto Yuta、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida-Sakai Nao、Hattori Naoko、Hayashi Yoshihiro、Kawaguchi Atsushi、Tohyama Kaoru、Okada Seiji、Harada Hironori、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: 20 ページ: 1412~1421

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-20-1125

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adult T‐cell leukemia‐lymphoma acquires resistance to <scp>DNA</scp> demethylating agents through dysregulation of enzymes involved in pyrimidine metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshida‐Sakai Nao、Watanabe Tatsuro、Yamamoto Yuta、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda‐Kurahashi Yuki、Kimura Shinya
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 150 ページ: 1184~1197

    • DOI

      10.1002/ijc.33901

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] RUNX1 transactivates <i>BCR‐ABL1</i> expression in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia2021

    • 著者名/発表者名
      Masuda Tatsuya、Kimura Shinya、Sugiyama Hiroshi、Kamikubo Yasuhiko et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 ページ: 529~539

    • DOI

      10.1111/cas.15239

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trial2021

    • 著者名/発表者名
      Murai Kazunori、Ureshino Hiroshi、Kimura Shinya, et al.
    • 雑誌名

      The Lancet Haematology

      巻: 8 ページ: e902~e911

    • DOI

      10.1016/S2352-3026(21)00333-1

    • 査読あり
  • [学会発表] Chronic myeloid leukemia, Achievements and Limitations of tyrosine kinase inhibitors, and “Beyond”2021

    • 著者名/発表者名
      Shinya Kimura
    • 学会等名
      Korean Society of Hematology (KSH) International Conference
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Issues and future directions of academia-pharma collaborations for novel drug development2021

    • 著者名/発表者名
      木村晋也
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 招待講演

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公開日: 2022-12-28  

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