全ての慢性骨髄性白血病患者の治癒を目指した新規薬剤の開発と免疫状態の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08756
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097) ; 服部 奈緒子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090) ; 久保田 寧 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 免疫 / メチル化 / 無治療寛解 / チロシンキナーゼ

研究実績の概要

我々は、新規経口脱メチル化剤OR-2100 が成人T細胞白血病 (Blood 2020) および骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病 (Mol Cancer Ther 2021)、またその耐性機序にデオキシシチジンの発現低下が関与することを報告した (Int J Cancer 2022。そして OR-2100が、既存のABLチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) が無効なため、TKI中止後の再発原因となる慢性骨髄性白血病 (CML) 幹細胞にも有効なことを発見した (Cancer Lett 2022)。最終年度は、OR-2100とBCL-2阻害剤 (Cancer Res Commun 2023)、あるいはHDAC阻害剤 (Blood Adv 2023)の併用が各種白血病細胞に有効であることを報告した。これらの成果を基盤に、2022年8月から OR-2100の臨床第I相試験を開始した。
また臨床では、CMLにおいて1次使用された第2世代TKIダサチニブを中止した場合、55%の患者で無治療寛解 (TFR) が維持できること (Lancet Haematol 2020)、さらに1回目の中止が成功しなかった患者における2回目以降の TKI 中止に関する報告も行った (Hematol Oncol 2021)。また70歳以上では、標準量の1/5量のダサチニブで開始し、治療効果に応じ漸増することにより、有効性は保ちつつ、有害事象を減らすことができることを明らかとした (Lancet Haematol 2021)。最終年度は、TKI治療中に好中球数の多い方がTKI中止後のTFR維持に有利であることを奉公した (Hematology 2022) 。また3つのTKI中止試験の患者の NKおよびHLAの遺伝子多型を再検討し、これらの組み合わせのTFR維持への重要性を解析した (論文投稿中)。

研究成果

• [雑誌論文] Dual targeting of aberrant DNA and histone methylation synergistically suppresses tumor cell growth in ATL (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi Y, Watanabe T, Yamamoto Y, Ureshino H, Kamachi K, Yoshida-Sakai N, Fukuda-Kurahashi Y, Yamashita S, Hattori N, Nakamura H, Kawaguchi A, Ushijima T, Sueoka E, Kimura S
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 ページ: 1545-1559
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022008362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting DNMT1 by demethylating agent OR-2100 increases tyrosine kinase inhibitors-sensitivity and depletes leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamachi K, Ureshino H, Watanabe T, Yoshida N, Yamamoto Y, Kurahashi Y, Fukuda-Kurahashi Y, Hayashi Y, Hirai H, Yamashita S, Ushijima T, Okada S, Kimura S
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 5 ページ: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher neutrophil counts are associated with successful tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Kamachi K, Sano H, Okamoto S, Itamura H, Yoshimura M, Katsuya H, Ando T, Kimura S
  • 雑誌名: Hematology 巻: 27 ページ: 1171-1175
  • DOI: 10.1080/16078454.2022.2135857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable HLA Polymorphisms are Associated with Lower Molecular Relapse after Tyrosine Kinase Discontinuation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Kamachi K, Shindo T, KImura S
  • 雑誌名: Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion 巻: 38 ページ: 760-761
  • DOI: 10.1007/s12288-022-01538-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult T-cell leukemia-lymphoma acquires resistance to DNA demethylating agents through dysregulation of enzymes involved in pyrimidine metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida-Sakai N, Watanabe T, Yamamoto Y, Ureshino H, Kamachi K, Kurahashi Y, Fukuda-Kurahashi Y, Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 150 ページ: 1184-1197
  • DOI: 10.1002/ijc.33901
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CMLの育薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第27回造血腫瘍研究会
• [学会発表] CML治療に残された課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第84回 日本血液学会 モーニングセミナー
• [学会発表] 臨床に基づいた創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第17回 日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
• [図書] 今日の治療指針2023年度版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 総ページ数: 2119
  • 出版者: 神陵文庫
  • ISBN: 9784260050340
• [図書] EBM 血液疾患. 2023-2024 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 総ページ数: 574
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 4498225406
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [産業財産権] 慢性骨髄性白血病幹細胞阻害剤 (2022)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄大、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹
  • 権利者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄大、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2022/006831
  • 外国
• [産業財産権] がん治療医薬組成物 (2022)
  • 発明者名: 木村晋也、久保田寧、本山敬一、東大志、有馬英俊
  • 権利者名: 木村晋也、久保田寧、本山敬一、東大志、有馬英俊
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2022/029345
  • 外国
• [産業財産権] 医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、酒向孫市、杉山晋平、倉橋裕樹、脇田弘臣
  • 権利者名: 木村晋也、酒向孫市、杉山晋平、倉橋裕樹、脇田弘臣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 7228169