新たな概念によるハイリスク骨髄腫の予後不良に関わる分子機構の探索と克服薬の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08763
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 服部 豊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20189575)
• 研究分担者: 山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 薬剤耐性 / 上皮間葉転換 / 天然物 / チロシンキナーゼ阻害

研究実績の概要

多発性骨髄腫の予後不良の原因となる髄外病変形成と薬剤耐性の分子機構解明と克服薬開発をめざし、下記の研究を展開した。
我々は骨髄腫細胞におけるcadherin群の発現を見出しているが、その臨床的意義を明らかにするために、患者検体を用いて病理組織学的検討を行った。その結果、E-cadherin陰性症例は、有意に髄外病変を形成する頻度が高く、また一部の症例において髄外病変ではE-cadherin陰性細胞が選択的に増殖していることも見出した。
次に、同一患者の骨髄および髄外病変（胸水）より樹立した骨髄腫細胞ペア2種を用いて、髄外病変で高発現する遺伝子についてトランスクリプトーム解析を行った。その結果、髄外病変で発現が上昇し、かつデータベース解析で予後不良に関連する遺伝子として、RGS-1とSDC4遺伝子を見出した。RGS-1はGタンパク質シグナル伝達調節因子の一つであり、SDC4はヘパラン硫酸プロテオグリカンの一種であり、細胞内増殖シグナル伝達を増強することによって髄外病変形成に関わることが推測された。
一方、創薬研究では、天然物komaroviquinonの誘導体群から、腫瘍増殖抑制作用が強く、かつ正常の骨髄細胞には毒性が低い最適化化合物としてGTN057を見出した。我々は偶然、GTN057がHGFR/c-METのチロシンキナーゼ活性を抑制することを見出した。GTN057は、EGFやFGF受容体シグナル伝達には影響を及ぼさず、yXXXyy motif を有するキナーゼ群を選択的に阻害すると考えられた。さらに、GTN057腹腔内単回注射後のマウス体内の薬物動態を検索した。LC/MS/MS解析により代謝産物の検出を試み、そのうちGTN054は強い腫瘍増殖抑制効果を示すことも判明した。すなわち、GTN057は直接作用のみならずprodrugとしても抗腫瘍効果を発揮することが推測された。

研究成果

• [雑誌論文] GTN057, a komaroviquinone derivative, induced myeloma cells' death in vivo and inhibited c-MET tyrosine kinase. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okayama M, Fujimori K, Sato M, Samata K, Kurita K, Sugiyama H, Suto Y, Iwasaki G, Yamada T, Kiuchi F, Ichikawa D, Matsushita M, Hirao M, Kunieda H, Yamazaki K, Hattori Y.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/cam4.5691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A thermoresponsive cationic block copolymer brush-grafted silica bead interface for temperature-modulated separation of adipose-derived stem cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagase K, Okada A, Matsuda J, Ichikawa D, Hattori Y, Kanazawa H.
  • 雑誌名: Colloids Surf B Biointerfaces 巻: 220 ページ: 112928
  • DOI: 10.1016/j.colsurfb.2022.112928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative E-cadherin expression on bone marrow myeloma cell membranes is associated with extramedullary disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirao M, Yamazaki K, Watanabe K, Mukai K, Hirose S, Osada M, Tsukada Y, Kunieda H, Denda R, Kikuchi T, Sugimori H, Okamoto S, Hattori Y
  • 雑誌名: F1000 Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.12688/ f1000research.109551.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin β5 and β7 expression in lenalidomide-resistant multiple myeloma cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Futo T, Uozaki R, Ichikawa D, Yamaguchi T, Yamamoto T, Matsushita M, Hirao M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 605-608
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03297-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORT1/LAMP2-mediated Extracellular Vesicle Secretion and Cell Adhesion Are Linked to Lenalidomide Resistance in Multiple Myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Nakayama J, Yamamoto Y, Kuroda M, Hattori Y, Ochiya T
  • 雑誌名: Blood advance 巻: 6(8) ページ: 2480-2495
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Drug repositioning revealed ambroxol induced myeloma cell death by inhibiting autophagy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Kaneko S, Fujihashi K, Shibata S, Matsumoto Y, IImura N, Endo S, Inoue M, Ichikawa D, Matsushita M, Yamazaki K, Hirao M, Hattori Y.
  • 学会等名: The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Development of komaroviquinone-derivatives that induce immune cell death of multiple myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurita K, Matsushita M, Tamura K, Ichikawa D, Suto Y, Iwasaki G, Hattori Y
  • 学会等名: The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] 造血器腫瘍に対する治療のstate-of-the-arts 多発性骨髄腫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部豊
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会主催 第22回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 髄外病変で高発現するリプログラミング因子がもたらす骨髄腫の病態への寄与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐崎翼、小山遼太郎、杉山裕夢、臼井凜、栗田昂希、市川大樹、松下麻衣子、山崎皓平、平尾磨樹、服部豊
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会主催 第22回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
• [学会発表] 多発性骨髄腫に対するKU-MEL-9を標的とした免疫療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大月萌賀、松下麻衣子、須田ゆきの、斎藤朔、市川大樹、服部豊
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会主催 第22回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
• [学会発表] Len長期暴露細胞株の樹立とインテグリンβ-5及びインテグリンβ-7の薬剤耐性への関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 臼井凜、唐崎翼、栗田昂希、杉山裕夢、市川大樹、松下麻衣子、平尾磨樹、服部豊
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会