自然リンパ球ーT細胞相互作用を介するアレルギー・自己免疫疾患発症機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08766
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: アレルギー / 自然リンパ球 / T細胞

研究実績の概要

マウス実験において、２型自然リンパ球をサイトカインで刺激すると、その細胞表面上にOX40リガンドなどのTNF型T細胞補助刺激分子が発現誘導されることがわかった。また、この誘導された補助刺激分子が活性化T細胞上に発現する受容体（OX40など）を刺激し、T細胞の活性化を増強することをみいだした。さらに、この２型自然リンパ球を介するT細胞活性化増強効果は、アレルギーだけでなく腫瘍免疫も活性化する可能性が示された。具体的には、B16悪性黒色腫細胞株をマウスに移植した後に、IL-33を投与し自然リンパ球を活性化させると、これら腫瘍細胞の生体内増殖が有意に抑制されることをみいだした。CD4やCD8の抗体を投与してT細胞を部分的に除去することで、この腫瘍免疫増強効果が減弱したことから、２型自然リンパ球活性化による腫瘍免疫増強効果はT細胞依存的である可能性が示唆された。自然リンパ球によるT細胞活性化増強作用はアレルギーと腫瘍免疫における共通メカニズムと考えられ、TNF型およびTNF受容体型T細胞補助刺激分子の遺伝子改変マウスを用いて上述の現象の分子メカニズムの詳細解明に取り組んでいる。
一方、本研究者らがみいだした２型自然リンパ球活性化マーカーであるOX40やGITRおよびこれらのリガンドの発現について、アレルギー患者末梢血の２型自然リンパ球の解析を行った。その結果、患者と健康人でOX40やGITRなどの一部の分子についてその発現量に差異が認められることがわかった。さらに検体数を増やすことで知見の確からしさを検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複数の新たな知見が得られたことから本研究はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

アレルギー患者の解析においては、さらに検体数を増やすことで結果の確からしさを確認する。マウス実験においては、2型自然リンパ球によるT細胞活性化機構の詳細を解明していく。

研究成果

• [国際共同研究] University of Hawaii(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Hawaii
• [国際共同研究] Perugia University Medical School(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Perugia University Medical School
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 5 limits ILC2-mediated allergic lung inflammation in a murine asthma model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Tayama S, Phung TH, Kagawa Y, Miyazaki H, Takahashi Y, Maruyama T, Ishii N, Owada Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 16617
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73935-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germ-free conditions modulate host purine metabolism, exacerbating adenine-induced kidney damage. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Ishijo M, Kawabe T, Kikuchi K, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki C, Asao A, Ishii N, Fukuda S, Abe T
  • 雑誌名: Toxins 巻: 12 ページ: E547
  • DOI: 10.3390/toxins12090547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GITR controls intestinal inflammation by suppressing IL-15 dependent NK cell activity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, *Okuyama Y, Kobayashi S, Phung HT, Asao A, Kawabe T, Ndhlovu LC, Riccardi C, Kudo H, Wada M, Nio M, So T, Ishii N
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 ページ: 14820-31
  • DOI: 10.1096/fj.202001675R
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Requirements for the differentiation of innate T-bethigh memory-phenotype CD4+ T lymphocytes under steady state. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawabe T, Yi J, Kawajiri A, Hilligan K, Fang D, Ishii N, Yamane H, Zhu J, Jankovic D, Kim KS, Trinchieri G, Sher A
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 ページ: 3366
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17136-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Costello syndrome model mice with a HRAS G12S/+ mutation are susceptible to develop house dust mite-induced atopic dermatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katata Y, Inoue S-I, Asao A, Kobayashi S, Terui H, Inoue-Shibui A, Abe T, Niihori T, Aiba S, Ishii N, Kure S, Aoki Y
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 ページ: 617
  • DOI: 10.1038/s41419-020-02845-8
  • 査読あり