自然リンパ球ーT細胞相互作用を介するアレルギー・自己免疫疾患発症機構の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08766
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: アレルギー / 自然リンパ球 / T細胞

研究実績の概要

本研究者はマウスにおいてOX40とGITRおよびこれらのリガンドの発現が２型自然リンパ球（以下ILC2）の活性化マーカーとなることを発見した。令和2年度にはアレルギー患者末梢血のILC2上のこれらの分子の発現解析を行った。その結果、成人アトピー性皮膚炎患者のILC2上のOX40発現が健常人に比し高いことを発見した。OX40はT細胞補助刺激分子であり、その細胞内シグナルがT細胞の活性化を促進することから、ILC2においても活性化を促進すすることが想定される。現在、ILC2に発現するOX40の機能について、in vitro実験系を用いて検討中である。
ILC2を特異的に活性化させるサイトカインであるIL-33でILC2を刺激すると、その細胞表面上にOX40リガンドなどのTNF型T細胞補助刺激分子が発現誘導される。また、in vitroにおいて、この誘導された補助刺激分子が活性化T細胞上に発現する受容体（OX40など）を刺激しT細胞の活性化を増強することをみいだした（投稿準備中）。令和2年度には、このILC2とT細胞の相互作用がアレルギー反応だけでなくT細胞腫瘍免疫応答も増強する可能性を見いだした。具体的には、B16悪性黒色腫細胞株をマウスに移植した後に、IL-33を投与しILC2を活性化させると、これら腫瘍細胞の増殖が有意に抑制された。CD4あるいはCD8の抗体を投与してそれぞれのT細胞亜集団を除去すると、いずれの場合もIL-33投与による腫瘍免疫増強効果が消失した。すなわちILC2活性化による腫瘍免疫増強効果はT細胞依存的であると考えられる。現在、T細胞を欠損しILC2が存在するマウスにT細胞を移植し、上述と同様の実験を実施することで、ILC2とT細胞の相互作用による腫瘍免疫増強機構の解明を試みている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複数の新たな知見が得られたことから本研究はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

アレルギー患者の解析においては、in vitro実験により、OX40のILC2活性化への関与を明らかにする。マウス実験においては、ILC2によるT細胞活性化機構の詳細を、特にT細胞依存的腫瘍免疫応答モデルを用いて解明していく。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症拡大し研究室内でも感染者が出現したために、研究活動が一時中断し一部の研究が予定通りに進行しなかったが、次年度には当該年度に予定されていた研究も同時に実施する。

研究成果

• [雑誌論文] TNF Receptor Associated Factor 5 Limits IL-27 Receptor Signaling in CD4+ T Lymphocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Eigo、Azuma Mitsuki、Nagashima Hiroyuki、Omori Koki、Akiyama Sho、Fujimori Yuka、Oishi Mayu、Shibui Nagito、Kawaguchi Kosuke、Morita Masashi、Okuyama Yuko、Ishii Naoto、So Takanori
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 208 ページ: 642～650
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Curcumin Analog GO-Y030 Controls the Generation and Stability of Regulatory T Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: MaruYama Takashi、Kobayashi Shuhei、Nakatsukasa Hiroko、Moritoki Yuki、Taguchi Daiki、Sunagawa Yoichi、Morimoto Tatsuya、Asao Atsuko、Jin Wenwen、Owada Yuji、Ishii Naoto、Iwabuchi Yoshiharu、Yoshimura Akihiko、Chen WanJun、Shibata Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 687669
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.687669
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Analysis of the Transcriptional Regulator IκB-ζ in Intestinal Homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Tomoki、Nagashima Hiroyuki、Okuma Atsushi、Yamauchi Takeshi、Yamasaki Kenshi、Aiba Setsuya、So Takanori、Ishii Naoto、Owada Yuji、MaruYama Takashi、Kobayashi Shuhei
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 67 ページ: 1252-1259
  • DOI: 10.1007/s10620-021-06958-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of Rnf 213 gene contributes to T cell response via antigen uptake, processing, and presentation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Ryosuke、Niizuma Kuniyasu、Kasamatsu Jun、Okuyama Yuko、Rashad Sherif、Kikuchi Atsuo、Fujimura Miki、Kure Shigeo、Ishii Naoto、Tominaga Teiji
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 236 ページ: 7554～7564
  • DOI: 10.1002/jcp.30396
  • 査読あり