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2020 年度 実施状況報告書

トランスオミクス解析によるSLE B細胞の代謝制御機構解明とFAM167Aの関与

研究課題

研究課題/領域番号 20K08799
研究機関東京大学

研究代表者

岩崎 由希子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30592935)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードFAM167A / SLE / B細胞 / 抗体産生細胞分化 / 代謝制御機構
研究実績の概要

本研究は、全身性エリテマトーデス(SLE)のGWAS SNPであり、B細胞において比較的特異的な発現を認め、かつeQTL(expression Quantitative Trait Locus)効果が判明しているものの、機能未知であるFAM167Aの機能解明を端緒として、B細胞の活性化・分化における代謝制御機構について解析を行い、SLEのB細胞における代謝システムの異常に関する知見を得ることを目的としている。特に、自己免疫疾患においてB細胞の抗体産生細胞への分化は病態の重要な面を担っており、その過程におけるゲノム情報から、mRNA、蛋白質、代謝産物に至る情報の流れをunbiasに繋ぐことでネットワークとしての制御機構を解明するトランスオミクス解析の手法を用いることにより、新規治療標的となり得る経路の同定を見込む。
2020年度は、FAM167A遺伝子欠損マウス(以下FAM167A KOマウス)を用いて、in vitroによる機能解析を中心に行った。前提となる解析として、当科におけるSLE患者末梢血免疫担当細胞毎のトランスクリプトームデータを用いた解析により、FAM167Aと転写因子Xの発現量がB細胞において正に相関することから、転写因子XとFAM167Aとの関連について検証を行った。転写因子Xを効率的に誘導する刺激系においてFAM167A KO B細胞では発現が低下し、FAM167Aが転写因子Xの誘導に関与していることが示唆された。転写因子Xの既知の働きとして、B細胞が抗体産生細胞に分化する際の免疫グロブリン産生におけるクラススイッチに関与していることが知られている。このため、培養上清中の各種免疫グロブリンのサブタイプの産生量を野生型とFAM167 KO B細胞とで比較したが、現時点では、有意な差は認めていない。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

胚中心B細胞や、抗体産生細胞であるPlasmablast/Plasma cellへの分化を誘導するin vitroの刺激系は複数存在する。SLEの病態を考える上では核酸抗原を認識するToll like receptor(TLR)7やTLR9を介した刺激が重要であると想定される。我々の解析でFAM167Aと発現相関のある転写因子Xの誘導には、TLR7やinterferon(IFN)-γの刺激が関与していることが知られており、まずはin vitroでFAM167A KO B細胞において、これらの刺激の様々な組み合わせにより、転写因子Xの発現が野生型と比べてどのように変化するかを検証した。ところ、特定の刺激下において、FAM167A KO B細胞における転写因子Xの発現が減弱することが示された。このことは、FAM167Aが転写因子Xの発現を正に誘導する可能性を示唆していると考えられる。転写因子Xは免疫グロブリンIgGのクラススイッチの誘導に関わっていることが知られていることから、培養上清のIgG2cの産生量について検討したが、FAM167A KOと野生型で有意な差を認めず、今後の更なる検討課題と考えている。

今後の研究の推進方策

FAM167A KOマウス由来B細胞でのin vitroにおける抗体産生細胞誘導刺激下で、転写因子Xに対するFAM167Aの制御の可能性が示唆された一方、培養上清中の免疫グロブリン産生に大きな差を認めない可能性があることから、T細胞依存性・非依存性の抗原刺激を用いたin vivoにおけるマウス免疫実験を企画し、血清中の免疫グロブリン産生におけるFAM167A遺伝子欠損の影響を確認する。また、それらの結果を確認しつつ、FAM167Aが関与することが予想されたB細胞の刺激系において、代謝制御ネットワークを詳細に解明するため、まずは野生型マウスの脾臓B細胞、ないしは、ヒトB細胞のcell lineを用い、各種オミクスデータ測定に向けてサンプル収集を行う。

次年度使用額が生じた理由

物品費の納入額の計算に誤差が生じてしまったため。翌年度分の助成金と合わせて、引き続き、物品費に使用する。

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公開日: 2021-12-27  

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