研究課題
全身性エリテマトーデス(SLE)は抗dsDNA抗体など自己抗体の産生を特徴とした全身性自己免疫疾患である。B細胞の抗体産生細胞への分化には、同じ抗原を認識するヘルパーT細胞との相互作用が重要である。ヘルパーT細胞はペプチド抗原を認識するため非タンパク抗原に対する抗体反応には直接関与しない。そのため、自己DNA反応B細胞応答にどのような細胞が関与するのかは不明であった。mucosal-associated invariant T (MAIT)細胞は非ペプチド抗原を認識するリンパ球である。MAIT細胞の欠損により、ループスモデルマウスの抗DNA抗体の産生が減少したことから、本研究では、MAIT細胞は、非タンパク自己抗原に対するB細胞応答を促進すると、仮説を設定した。MAIT細胞の存在により、ループスマウスB細胞の抗DNA抗体産生は増加したが、リボ核タンパク自己抗原に対する抗体の産生には影響が少なかった。そのため、MAIT細胞は特に非タンパク自己抗原に対するB細胞応答を促進することが示唆された。これまでに、SLE患者のMAIT細胞の活性化には、I型IFNなどのサイトカインや、サイトカインの産生源として単球が重要な役割を担うことを報告している。SLE患者におけるI型IFN産生細胞を調べてみると、核酸受容体であるcGAS-STINGの刺激に対し産生されるI型IFNは、これまで考えられていた形質細胞様樹状細胞ではなく、単球由来であることが判明した。以上の結果から、SLEでは、「単球→MAIT細胞→自己反応性B細胞」の方向性で活性化が進み、自己抗体反応が亢進すると考えられた。そこで、単球のRNAシークエンス解析を行ったところ、SLE単球では細胞老化が亢進しており、細胞老化随伴分泌現象に関連する遺伝子の発現が高く、中でもGATA4遺伝子の発現がI型IFNの産生亢進と関連していることが明らかとなった。
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