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2021 年度 実施状況報告書

アスペルギルスと非結核性抗酸菌の細胞間コミュニケーションを介した難治化機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08840
研究機関長崎大学

研究代表者

泉川 公一  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (20404212)

研究分担者 田代 将人  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (20713457)
田中 健之  長崎大学, 病院(医学系), 講師 (30432967)
高園 貴弘  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30716569)
角田 俊之  福岡大学, 医学部, 准教授 (70444817)
串間 尚子  福岡大学, 医学部, 講師 (90642497)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードアスペルギルス / 非結核性抗酸菌
研究実績の概要

本研究は、非結核性抗酸菌とアスペルギルスのquorum-sensingを主体とした細胞間コミュニケーションに着目し、真菌や非結核性抗酸菌のautoinducer、二次代謝産物が、真菌や非結核性抗酸菌の増殖・バイオフィルム形成能や、免疫担当細胞、ならびに肺胞上皮細胞に与える影響、マウスにおける病原性への影響を検討する目的で以下の3つについて進めている。
1) in vitroにおける、アスペルギルスの増殖能、バイオフィルム形成能に対する非結核性抗酸菌の代謝産物や菌体外酵素の相互的作用をみることを目的とし、Mycobacterium aviumをはじめとしたM. intracellulare、M. kansasii、M. abscessusの4種類の非結核性抗酸菌の培養上清を抽出し、Aspergillus fumigatusのreference株であるaf293株と共培養する実験系を構築し、これら4菌種の培養上清が、A. fumigatusのバイオフィルム形成能を増強することを明らかにした。
2) ヒト気道三次元微少環境モデルを用いたMAC感染肺胞上皮細胞の免疫応答に対するアスペルギルスの二次代謝産物、autoinducerの影響をみる目的として、ヒト気道三次元微少環境モデルにおいて、II型肺胞上皮細胞株A549細胞にMACを感染させる予備実験を研究分担者と開始し、実験継続中である。
3) アスペルギルスに対するマクロファージの免疫応答と二次代謝産物やトキシンの影響をみるために、in vitro、in vivoにおける実験系を構築した。in vivoの実験系において安定した結果がでるように調整が終了し実験を継続している。
これらの研究により、難治性呼吸器感染症であるアスペルギルス症、非結核性抗酸菌症、特に共感染時の病態解明、新治療の開発に有用となる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1) in vitroにおける、アスペルギルスの増殖能、バイオフィルム形成能に対する非結核性抗酸菌の代謝産物や菌体外酵素の相互的作用をみる実験系においては、おおむね順調に進行し、非結核性抗酸菌の代謝産物や菌体外酵素がアスペルギルスのバイオフィルム形成能に影響を与えることが明らかになり、特定の物質を同定する検討を開始した。
2) ヒト気道三次元微少環境モデルを用いたMAC感染肺胞上皮細胞の免疫応答に対するアスペルギルスの二次代謝産物、autoinducerの影響をみる研究では、コロナウイルス感染症の影響もあり、研究分担者との対面の実験、コミュニケーションが十分ではなく、遅れを生じている。
3) アスペルギルスに対するマクロファージの免疫応答と二次代謝産物やトキシンの影響をみる研究においては、マウスを用いた慢性アスペルギルス症モデルで、マクロファージの免疫応答について、病理学的な検討を行えるようになり、おおむね順調に経過していると思われる。
今年度の取り組みについては、ヒト気道三次元微少環境モデルを用いた研究に遅れが生じているが、そのほかは、おおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

1) in vitroにおける、アスペルギルスの増殖能、バイオフィルム形成能に対する非結核性抗酸菌の代謝産物や菌体外酵素の相互的作用をみる実験系においては、本形成能に最も影響を与える物質の同定を進める。一方で、非結核性抗酸菌症の増殖能やバイオフィルム形成能に対するアスペルギルスの二次代謝産物やトキシンの影響をみる実験系の構築を促進する。
2) ヒト気道三次元微少環境モデルを用いたMAC感染肺胞上皮細胞の免疫応答に対するアスペルギルスの二次代謝産物、autoinducerの影響をみる研究では、実験系の構築を急ぐために、可能な限り、研究分担者とのオンライン会議などで打ち合わせを行い研究を進める予定である。
3) アスペルギルスに対するマクロファージの免疫応答と二次代謝産物やトキシンの影響をみる研究においては、おおむね順調に経過しており、トキシン産生遺伝子欠損株も準備ができたため、予定通りの研究を行っていく。

次年度使用額が生じた理由

1) in vitroにおける、アスペルギルスの増殖能、バイオフィルム形成能に対する非結核性抗酸菌の代謝産物や菌体外酵素の相互的作用をみる実験系においては、コロナ禍の影響もあり、試薬が入手しづらい状況にあり、当初の予定にある研究費を使用するに至らなかった。2) ヒト気道三次元微少環境モデルを用いたMAC感染肺胞上皮細胞の免疫応答に対するアスペルギルスの二次代謝産物、autoinducerの影響をみる研究では、学外共同研究者との共同研究について、予備実験は開始されているものの、十分に進めることができず、また、コロナ禍の影響で、実験試薬、消耗品の入手が十分できなかった。3) アスペルギルスに対するマクロファージの免疫応答と二次代謝産物やトキシンの影響をみる研究においては、実験で主に使用するマウスの入手にもコロナの影響があり、十分に使用できなかった。
以上が、次年度使用額が生じた主な理由である。使用計画として、実験に使用する消耗品や試薬に充てる予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Treatment outcome definitions in chronic pulmonary aspergillosis: a CPAnet consensus statement2022

    • 著者名/発表者名
      Van Braeckel Eva、Page Iain、Izumikawa Koichi、et al.
    • 雑誌名

      European Respiratory Journal

      巻: 59 ページ: 2102950~2102950

    • DOI

      10.1183/13993003.02950-2021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] COVID-19 associated pulmonary aspergillosis: a nationwide survey by the Japanese Respiratory Society2021

    • 著者名/発表者名
      Takazono Takahiro、Mukae Hiroshi、Izumikawa Koichi、Hasegawa Naoki、Yokoyama Akihito
    • 雑誌名

      ERJ Open Research

      巻: 7 ページ: 1-4

    • DOI

      10.1183/23120541.00402-2021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of Aspergillus fumigatus Conidia on Apoptosis and Proliferation in an In Vitro Model of the Lung Microenvironment2021

    • 著者名/発表者名
      Kushima Hisako、Tsunoda Toshiyuki、Matsumoto Taichi、Kinoshita Yoshiaki、Izumikawa Koichi、Shirasawa Senji、Fujita Masaki、Ishii Hiroshi
    • 雑誌名

      Microorganisms

      巻: 9 ページ: 1435~1435

    • DOI

      10.3390/microorganisms9071435

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and experimental phenotype of azole-resistant Aspergillus fumigatus with a HapE splice site mutation: a case report2021

    • 著者名/発表者名
      Ito Yuya、Takazono Takahiro、Koga Satoru、Nakano Yuichiro、Ashizawa Nobuyuki、Hirayama Tatsuro、Tashiro Masato、Saijo Tomomi、Yamamoto Kazuko、Imamura Yoshifumi、Miyazaki Taiga、Yanagihara Katsunori、Izumikawa Koichi、Mukae Hiroshi
    • 雑誌名

      BMC Infectious Diseases

      巻: 21 ページ: 573

    • DOI

      10.1186/s12879-021-06279-1

    • 査読あり
  • [学会発表] 慢性肺アスペルギルス症のよりよい理解のための臨床研究 ~病態、診断、マネジメント~2021

    • 著者名/発表者名
      泉川公一
    • 学会等名
      第65回日本医真菌学会総会・学術集会/真菌症フォーラム2021
    • 招待講演
  • [学会発表] Expertが斬る「泉川公一がアスペルギルスを斬る」2021

    • 著者名/発表者名
      泉川公一
    • 学会等名
      第36回日本環境感染学会総会
  • [図書] 感染症最新の治療2022-20242021

    • 著者名/発表者名
      田代将人、泉川公一
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      南江堂
  • [図書] 呼吸器内科2021

    • 著者名/発表者名
      田代将人、泉川公一
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      科学評論社

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公開日: 2022-12-28  

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