新しく同定された代謝産物センサー分子の分子基盤解明と医療応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08855
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 関谷 元博 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50420245)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 代謝産物センサー / NADH / 脂肪酸CoA / メタボリックシンドローム / 肥満

研究実績の概要

代謝産物センサー分子の代謝制御性を肝臓では十分なレベルに明らかにし、論文公表した（Sekiya M et al. Nature Communications 2021）。健常の肝臓ではNAD(H)との結合で二量体化、FoxO1、SREBP1などの転写因子に結合してその機能を抑制、糖新生や脂質合成に抑制的に働き、糖尿病、脂肪肝の発症に防御的に作用していた。一方、肥満では脂質の1種である脂肪酸CoAが増加、NADHの代わりに代謝産物収容ポケット構造に結合し、代謝産物センサー分子の二量体化を抑制、代謝産物センサー分子が不活性化してしまい、糖尿病、脂肪肝などの発症につながってしまうことが明らかになった。肥満病態における糖新生、脂質合成経路の活性化は従来の古典的なインスリン抵抗性モデルでは説明が困難で、代謝産物センサー分子を中心としたこの新しいシステムが従来説明の困難であった病態を説明する一つの鍵になることが示された。
さらに研究を発展させ、肝臓では脂肪酸酸化のシステムも制御していることも同定、論文投稿し査読中である。
また膵β細胞では代謝産物による活性調節よりも代謝産物センサー分子の量の増減が病態に寄与していることが明らかになった。やはり肥満病態で代謝産物センサー分子の量が著明に減少しており、β細胞機能維持に障害をもたらしていることが明らかになった。こちらも現在投稿中である。
その他の臓器における役割なども研究を進め、さらなる研究発展の基礎を得た。

研究成果

• [雑誌論文] A case of early-onset diabetes with impaired insulin secretion carrying a PAX6 gene Gln135* mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Sekiya 1, Mikiko Yuhara 1, Yuki Murayama 1, Mariko Ohyama Osawa 1, Rikako Nakajima 1, Nami Ohuchi 1, Nako Matsumoto 1, Daichi Yamazaki 1, Sayuri Mori 1, Takaaki Matsuda 1, Yoko Sugano 1, Yoshinori Osaki 1, Hitoshi Iwasaki 1, Hiroaki Suzuki 1, Hitoshi Shimano 1
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep . 巻: Aug 1 ページ: 22-0271
  • DOI: 10.1530/EDM-22-0271.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: Rikako Nakajima, Motohiro Sekiya, Yasuhisa Furuta, Takafumi Miyamoto, Masashi Sato, Kuniaki Fukuda,..., Hitoshi Shimano
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep . 巻: Dec 1 ページ: 22-0368
  • DOI: 10.1530/EDM-22-0368
  • 査読あり
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心とした新しい代謝病態の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博
  • 学会等名: 第11回AAA研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心としたメタボリックシンドローム病態形成の新しい理解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、戒能 賢太、斎藤 賢治、島野 仁
  • 学会等名: 第8回 肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 代謝産物センサーCtBP2は肥満における肝臓の糖・脂質代謝異常に重要な役割を果たす (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、斎藤 賢治、戒能 賢太、島野 仁
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心とした脂肪肝病態形成の新しい理解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、斎藤 賢治、戒能 賢太、島野 仁
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [図書] 医学のあゆみ[TOPICS] (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 石躍出版