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2022 年度 実績報告書

骨格筋のAktを中心とした老化制御機能の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K08857
研究機関東京大学

研究代表者

笹子 敬洋  東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20550429)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードサルコペニア / 糖尿病 / 老化 / インスリン抵抗性 / 骨粗鬆症
研究実績の概要

まずサルコペニアモデルであるmAktDKOマウスを24時間絶食に置いたところ、骨格筋から供給されるアラニンの血中濃度と血糖が有意に低下しており、アラニンを基質とした肝臓での糖新生が低下しているものと考えられた。このマウスに40%カロリー制限を行なったところ、体重は対照マウスよりも減少幅が大きく、過半数の個体が数週間のうちに死亡することが観察された。このことからサルコペニアにおいては低栄養に対する耐性が低下していることが示唆され、日常臨床においてもサルコペニア患者に対する過度のエネルギー制限は有用でなく、個々の症例に合わせた食事療法の個別化の重要であるものと考えられた。
またこのマウスの腫瘍耐性を検討する目的でメラノーマ細胞の接種実験を行なった。その結果、mAktDKOマウスにおいては腫瘍の長径が増大し、重量も増加傾向であった。この実験系は、腫瘍の発生でなく増殖を評価する系であるが、今回の結果より骨格筋は、全身の他組織における腫瘍の増殖を制御している可能性が考えられた。認知機能についても評価を行なったが条件の調整に難渋し、今後の検討課題と考えられた。
また速筋のトランスクリプトーム解析を行ない、ミトコンドリア関連の発現低下など、RT-PCRの結果と一致することが確認されたが、このような発現変化が代謝産物に与える影響について、今後の検討課題と考えられた。
加えてこのKOマウスにおいては、Aktの下流の転写因子FoxOが活性化していたことを踏まえ、FoxO阻害薬の投与実験を行なった。その結果、速筋重量の増加を認めたが、対照マウスにおいては、同薬の投与を行なっても筋重量の変化は見られなかった。このことからFoxO阻害薬の投与が、特に骨格筋におけるインスリン抵抗性を背景としたサルコペニアに対して、治療効果のみならず、予防効果を示す可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Columbia University/Harvard Medical School(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Columbia University/Harvard Medical School
  • [雑誌論文] Sarcopenia phenotype and impaired muscle function in male mice with fast-twitch muscle-specific knockout of the androgen receptor2023

    • 著者名/発表者名
      Hosoi T, Yakabe M, Sasakawa H, Sasako T, Ueki K, Kato S, Tokuoka SM, Oda Y, Abe M, Matsumoto T, Akishita M, Ogawa S
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 120 ページ: e2218032120

    • DOI

      10.1073/pnas.221803212

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 内科医が診る骨粗鬆症 ―病態の理解から集学的治療へ― 3.2型糖尿病と骨粗鬆症の接点2023

    • 著者名/発表者名
      笹子 敬洋
    • 雑誌名

      糖尿病・内分泌プラクティスWeb

      巻: 1 ページ: a0019

    • DOI

      10.57554/a0019

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Deletion of skeletal muscle Akt1/2 causes osteosarcopenia and reduces lifespan in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Sasako T, Umehara T, Soeda K, Kaneko K, Suzuki M, Kobayashi N, Okazaki Y, Tamura-Nakano M, Chiba T, Accili D, Kahn CR, Noda T, Asahara H, Yamauchi T, Kadowaki T, Ueki K.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 5655

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33008-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] インスリン作用と糖尿病の併存症の病態形成2022

    • 著者名/発表者名
      笹子 敬洋, 窪田 直人, 門脇 孝, 植木 浩二郎, 山内 敏正
    • 学会等名
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨格筋のインスリン作用による筋量と機能の制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      笹子 敬洋, 山内 敏正, 門脇 孝, 植木 浩二郎
    • 学会等名
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [備考]

    • URL

      http://researchmap.jp/sasakotaka/

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公開日: 2023-12-25  

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