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2020 年度 実施状況報告書

2型糖尿病発症における膵β細胞でのmTORC1活性調節機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08860
研究機関神戸大学

研究代表者

淺原 俊一郎  神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード膵島 / mTORC1 / 脱分化
研究実績の概要

膵β細胞特異的Tsc2ノックアウトマウスを維持飼育したところ、40週までは低血糖~正常血糖で推移するが、その後自然経過において45週齢頃より血糖値が上昇し始め、50~60週齢の間に著明な高血糖を呈することが明らかとなった。そこで膵β細胞量を10、40、60の各週齢において評価したところ、10週齢で著明な膵β細胞量増大を認めていたものが、40週齢では有意に減少し、60週齢ではコントロールマウスよりも減少していた。そこでそれぞれの週齢における膵島の分化状況を判断するために、脱分化マーカーや各種転写因子の評価を行ったところ、興味深いことに10週齢から既に分化異常を示していることが明らかとなった。
10週齢の時点で、膵島から分泌される4ホルモン(インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、PP)いずれも陰性の細胞が散見されることから、mTORC1活性が膵島細胞の可塑性において大きく影響している可能性が考えられた。現在は10週および40週齢のノックアウトマウスとコントロールマウスより各々膵島単離し、それらから抽出したRNAを用いてRNA-seqを行う予定である。RNA-seqの結果をもとに、さらに詳細な分子機序について検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予想していた結果とは異なるが、非常に興味深い現象を認めているため、今後の方針について変更したことでタイムロスを生じた。元々高齢のマウスを実験対象としているため、マウスの匹数を揃えるのに時間を要したが、この一年間で継続して実験可能な状態になったことから、今後は順調に実験を進められると考えている。

今後の研究の推進方策

膵島における脱分化は2型糖尿病発症において重要な因子と考えられているが、まだ十分にわかっていない。膵β細胞特異的Tsc2ノックアウトマウスでは、若齢期より膵島の分化状態に異常を示すマウスであり、高血糖非依存的に脱分化を起こしている可能性も考えられる。脱分化の機序を解明するツールとして、網羅的遺伝子解析を行うことを予定している。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Glutamate is an essential mediator in glutamine-amplified insulin secretion2021

    • 著者名/発表者名
      Han G, Takahashi H, Murao N, Gheni G, Yokoi N, Hamamoto Y, Asahara SI, Seino Y, Kido Y, Seino S.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: 12 ページ: 920-930

    • DOI

      10.1111/jdi.13497.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Patch-seq shows the heterogeneity of pancreatic islet cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Asahara S
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/jdi.13514.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Histone deacetylase 6 regulates insulin signaling in pancreatic β cells2021

    • 著者名/発表者名
      Inoue H, Asahara SI, Sugiura Y, Kawada Y, Imai A, Hara C, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Kido Y.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun .

      巻: 534 ページ: 896-901

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.10.078.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sex difference in the association of obesity with personal or social background among urban residents in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Asahara SI, Miura H, Ogawa W, Tamori Y.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 15 ページ: e0242105

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0242105.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β cell mass by sensing intracellular amino acid levels2020

    • 著者名/発表者名
      Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 5 ページ: e128820

    • DOI

      10.1172/jci.insight.128820.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Association between mean platelet volume in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and diabetic macrovascular complications in Japanese patients2020

    • 著者名/発表者名
      Inoue H, Saito M, Kouchi K, Asahara SI, Nakamura F, Kido Y.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: 11 ページ: 938-945

    • DOI

      10.1111/jdi.13198. Epub 2020 Jan 13.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 2型糖尿病感受性遺伝子Kcnq1遺伝子領域による膵β細胞量調節機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      原千佐子、淺原俊一郎、木戸良明
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会

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公開日: 2021-12-27  

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