膵β細胞の脱分化過程における細胞運命決定機構

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08866
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 白川 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70625532)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 膵β細胞 / 分化転換

研究実績の概要

分化した細胞が膵β細胞由来かどうかを可視化するために、膵β細胞から分化転換した細胞は緑色の蛍光(mGFP)を、膵β細胞から分化転換していない細胞は赤い蛍光(mTomato)を細胞膜に示すIns1-Cre:mTmGマウスにくわえ、膵β細胞から分化転換した細胞は赤色の蛍光を、膵β細胞から分化転換していない細胞は緑色の蛍光を示すIns1-Cre:R26GRRマウスも作成した。このマウスにおいても、高容量のストレプトゾトシンSTZを投与して高血糖状態にし、6日後に解析したところ、頭部の膵島では、膵β細胞から膵PP細胞への分化転換のみを認め、尾部の膵島では、膵β細胞から膵α細胞への分化転換を認め、膵δ細胞への分化転換は差を認めなかった。
シングルセル解析により交感神経系の関与が示唆されていたが、透明化により、膵臓における膵島への交感神経線維の分布を明らかにした。特に、グルカゴンを発現している膵α細胞への交感神経線維が明らかとなった。
さらに、ルシフェラーゼを用いた発行マウスを用いてSTZ投与後の膵β細胞の系譜に関する解析も実施し、STZ投与後にも膵β細胞そのものは生存しており、他の細胞へ分化している可能性を生体内で確認することができた。
またシングルセル解析を通じて、膵β細胞量が、膵PP細胞を経て膵α細胞に分化する経路が示唆された。これより、膵β細胞は障害を受けた場合に、膵PP細胞へ分化転換し、さらに交感神経線維の刺激により膵α細胞へとさらに分化転換する可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

追加で2つの膵β細胞を追跡できるトレーサーマウスを樹立でき、膵β細胞の運命決定機構に関する確認を行うことができた。

今後の研究の推進方策

Single-Cell RNA-Seqの解析において、pseudo-timeの解析により、いくつかの候補分子を同定できており、これらの膵β細胞の分化転換における役割を明らかにする。また、ヒト膵島での発現や機能解析を遂行し、ヒト膵β細胞での効果を確認する。

研究成果

• [雑誌論文] Imeglimin Ameliorates β-Cell Apoptosis by Modulating the Endoplasmic Reticulum Homeostasis Pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Jinghe、Inoue Ryota、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Satoh Aoi、Kyohara Mayu、Nishiyama Kuniyuki、Tsuno Takahiro、Miyashita Daisuke、Kin Tatsuya、Shapiro A.M. James、Chew Resilind Su Ern、Teo Adrian Kee Keong、Oyadomari Seiichi、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 71 ページ: 424～439
  • DOI: 10.2337/db21-0123
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Validity and reliability of the Japanese version of the diabetes knowledge test among in‐patients with type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Taichi、Shirakawa Jun、Hiiragi Hiroko、Yamada Taku、Suzuki Youichi、Shirabe Shinitiro、Maeda Hajime、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 580～587
  • DOI: 10.1111/jdi.13683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin regulates arginine-stimulated insulin secretion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Halperin Florencia、Mezza Teresa、Li Ping、Shirakawa Jun、Kulkarni Rohit N.、Goldfine Allison B.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 128 ページ: 155117
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2021.155117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recent developments in Phos-tag electrophoresis for the analysis of phosphoproteins in proteomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano Hisashi、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Expert Review of Proteomics 巻: 19 ページ: 103～114
  • DOI: 10.1080/14789450.2022.2052850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate 1, but not IRS2, plays a dominant role in regulating pancreatic alpha cell function in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takatani Tomozumi、Shirakawa Jun、Shibue Kimitaka、Gupta Manoj K.、Kim Hyunki、Lu Shusheng、Hu Jiang、White Morris F.、Kennedy Robert T.、Kulkarni Rohit N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100646～100646
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100646
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of the plasma xanthine oxidoreductase activity with the metabolic parameters and vascular complications in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Tomoko、Shirakawa Jun、Nakamura Takashi、Murase Takayo、Miyashita Daisuke、Inoue Ryota、Kyohara Mayu、Togashi Yu、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 3768
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83234-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant diabetes associated with a novel ZYG11A mutation resulting in cell cycle arrest in beta-cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Charoensuk Chutima、Thamtarana Prapaporn Jungtrakoon、Chanprasert Chutima、Tangjittipokin Watip、Shirakawa Jun、Togashi Yu、Orime Kazuki、Songprakhon Pucharee、Chaichana Chartchai、Abubakar Zuroida、Ouying Paweena、Sujjitjoon Jatuporn、Doria Alessandro、Plengvidhya Nattachet、Yenchitsomanus Pa-thai
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 522 ページ: 111126～111126
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.111126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Feasibility and Applicability of Stem Cell Therapy for the Cure of Type 1 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Ryota、Nishiyama Kuniyuki、Li Jinghe、Miyashita Daisuke、Ono Masato、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 1589～1589
  • DOI: 10.3390/cells10071589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of the IGF Axis in the Regulation of the Metabolism: Interaction and Difference between Insulin Receptor Signaling and IGF-I Receptor Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Tomoko、Kyohara Mayu、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 6817～6817
  • DOI: 10.3390/ijms22136817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asymptomatic meningitis diagnosed by positron emission tomography in a patient with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasebe Masanori、Shirakawa Jun、Miyashita Daisuke、Kunishita Rieko、Kyohara Mayu、Okuyama Tomoko、Togashi Yu、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 15 ページ: 390
  • DOI: 10.1186/s13256-021-02956-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational research on human pancreatic β-cell mass expansion for the treatment of diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 ページ: 349～355
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00531-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Terui Sakiko、Akamatsu Ryoichi、Arai Masanori、Inoue Ryota、Okuyama Tomoko、Kyohara Mayu、Li Jinghe、Tsuno Takahiro、Miyashita Daisuke、Togashi Yu、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 12 ページ: 2873～2889
  • DOI: 10.1007/s13300-021-01147-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic β‐cell fate in subjects with COVID‐19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 2126～2128
  • DOI: 10.1111/jdi.13671
  • 査読あり
• [学会発表] 培養ヒト膵島を用いた膵β細胞機能と膵β細胞量の制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトの膵β細胞量増大による糖尿病治療を目指した基礎的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人ヒト膵島の研究転用の意義と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第57回日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満・糖尿病の病態および治療における免疫と癌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第20回生体機能研究会
  • 招待講演
• [備考] 群馬大学生体調節研究所代謝疾患医科学分野
  • URL: https://diabetes.imcr.gunma-u.ac.jp/