2022 年度研究成果報告書

ゲノムコホートから見出した脂肪肝関連分子を標的にした新規治療戦略の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	20K08869
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関	自治医科大学
研究代表者	岩本禎彦自治医科大学, 医学部, 教授 (10232711)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	脂肪肝 / ゲノムワイド関連解析 / 新規関連遺伝子座 / mTORC1
研究成果の概要	非肥満非アルコール性脂肪肝（non-obese NAFLD）のゲノムワイド関連解析によって新たにノミネートした13番染色体の新規候補遺伝子領域は、NAFLD全体とも関連することを明らかにした。関連する領域は、GPC6遺伝子Intron 6にマップされ、周辺４遺伝子の調節領域として機能している可能性が示唆され、そのうちGPR180遺伝子は肝臓脂肪蓄積とともに血清脂質濃度を制御することがノックアウトマウスによって明らかになった。パスウェイ解析によって、GPR180の欠損はmTORC1シグナルを負に制御し、その結果、SREBP1,2の活性化を抑制していることが明らかになった。
自由記述の分野	人類遺伝学
研究成果の学術的意義や社会的意義	NAFLDの治療は、通常、最大のリスクファクターである肥満に対して体重管理が先ず行われ、それに繋がる食事療法と運動療法が推奨されている。しかし、肥満もインスリン抵抗性もないlean-NAFLDの治療は、その必要性を含め検討不十分であった。本研究は、ゲノムワイド関連解析を用いた探索から、mTORの関わる複雑なシグナル経路のうちmTORC1経路を選択的に調節することによって脂肪肝を軽減させる新たなターゲット分子を提示できたと考えられる。選択性の低いmTORC阻害薬rapamycinに代わる、新たな薬剤開発に向けて、GPR180阻害薬は重要な候補になる可能性がある。