肥満の病態形成におけるコレステロールエステル加水分解酵素の役割の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08870
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 高橋 学 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (70406122)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肥満 / コレステロールエステル加水分解酵素 / マクロファージ

研究実績の概要

肥満や動脈硬化の病態形成にマクロファージが重要な役割を担っている。中性コレステロールエステル(CE)水解酵素1(NCEH1)はマクロファージに豊富に発現し、脂肪滴として蓄積したCEを加水分解する酵素である。NCEH1を全身性に欠損しても骨髄細胞特異的に欠損してもマクロファージ泡沫化促進により、マウスの動脈硬化病変が悪化することが報告されている。一方、高脂肪食で飼育し形成された肥満では、白色脂肪組織(WAT)にマクロファージが動員され、脂肪組織マクロファージとしてWATの慢性炎症や全身のインスリン抵抗性の形成に重要な役割を果たしている。マクロファージのCE形成に関わる分子として、コレステロールをCEに変換するアシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ1(ACAT1)やCE水解酵素としてNCEH1以外にホルモン感受性リパーゼ(HSL)が知られている。ACAT1やHSLの欠損マウスでは高脂肪食負荷時に体重増加が抑制されることが報告されている。肥満の病態形成におけるNCEH1の役割の解明のため、野生型、NCEH1欠損マウス(NCEH1KO)雄に高脂肪食負荷を24週間行い検討した。両群の体重増加に差はみられなかったが、NCEH1KOにおいて性腺周囲脂肪の重量が増加し、肝重量が低下した。また、NCEH1KOにおいて総コレステロールおよび血糖値が低下した。更なる検討が必要であるが、NCEH1は肥満病態形成へ関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Serum 25-hydroxycholesterol levels are increased in patients with coronavirus disease 2019 (2023)
  • 著者名/発表者名: Takumi Asano, Tetsuji Wakabayashi, Yasuyuki Kondo, Kenta Okada, Daisuke Yamamuro, Yukiko Koga, Kiyonori Oka, Momoe Sakurai, Nagisa Sawayama, Manabu Takahashi, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Kensuke Minami, Yuji Morisawa, Shuji Hatakeyama, Masami Matsumura, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 17 ページ: 78-86
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Manabu Takahashi, Daisuke Yamamuro, Tetsuji Wakabayashi, Akihito Takei, Shoko Takei, Shuichi Nagashima, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Hiroaki Yagyu, Yuki Takayanagi, Tatsushi Onaka, Ira J Goldberg, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Koji Shibuya, Ken Ebihara, Chihiro Ebihara, Nagisa Sawayama, Masayo Isoda, Daisuke Yamamuro, Manabu Takahashi, Shuichi Nagashima, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • 査読あり / オープンアクセス