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これまでの検討により、キヌレン酸合成酵素の一つであるKynurenine aminotransferase-2 (KAT-2)の欠損マウスでは、肝臓などでキヌレン酸量が有意に減少し高脂肪食飼育下では対照群に比し体重の増加や耐糖能の悪化を来すことなどを明らかにした。本年度は、逆にin vivoで内因性のキヌレン酸量を増加させた肥満モデル動物における耐糖能の検討を行った。
①内因性キヌレン酸量を増加させる方法としてshRNA発現アデノウイルスによる肝Kynurenine 3-monooxygenase (KMO)の発現抑制を採用した。これにより、トリプトファン異化代謝の主経路を担うKMOを遮断することにより副経路、すなわちトリプトファンからのキヌレン酸合成の増加が期待できる。実際に、野生型マウスに本アデノウイルスを接種したところ、肝KMO蛋白発現抑制及び肝臓や血漿中キヌレン酸量の増加を認めた。
②食餌誘発性の肥満モデルマウスでも肝KMO発現を抑制したところ、対照群に比して摂餌量や体重には変化がなかったが、耐糖能及びインスリン感受性の改善が認められた。肝重量、肝脂質含量には変化はなかったが、肝グリコーゲン含量はKMO発現抑制群の方が増加傾向を示し、glucokinase(GCK)のmRNAと蛋白の発現増加を認めた。
③食事誘発性肥満モデルマウスの肝臓を模倣する目的で、マウスの初代肝細胞を高グルコース、高インスリン、パルミチン酸存在下で培養し、キヌレン酸添加によりGCK mRNA発現量の有意な増加を認め、プロモーター活性の有意な増加も確認した。
これまでキヌレン酸とその代謝系が果たす生理的役割として中枢神経系における役割や神経変性疾患との関りについては広く知られていたが、本研究によりキヌレン酸代謝系が肝臓における糖代謝の制御に深く関わるという新たな側面を明らかにした。
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