エネルギー代謝異常を基盤とする疾患の病態解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08881
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別招聘教授 (00171794)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 内分泌 / エネルギー代謝 / 骨格筋 / 肝臓 / 脂肪 / オミクス

研究実績の概要

個体レベルのエネルギー代謝や体組成はきわめて多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御されており、しかも、それらの連関は、飢餓時と肥満では糖脂質代謝経路が大きく異なるなど、個体のおかれている状況によって著しく変動する。したがって、エネルギー代謝異常症の病態を理解するためには、生理的条件下のみならず2型糖尿病や肥満、筋萎縮などの疾患モデルにおける詳細な検討が必須である。そこで本研究は、骨格筋を全身のエネルギー代謝のノードと捉え、とくに骨格筋GRに焦点をあてて、骨格筋―肝臓―脂肪連関と病態との関連を解明することを目的とする。
肥満モデルとしてコルチコステロン慢性投与およびob/obマウス、さらに加齢モデルとして高齢マウスを用いて、骨格筋特異的グルココルチコイド受容体(GR)遺伝子破壊マウス(GRmKO)とコントロールマウスとの比較を進めた。臓器重量（肝臓、脂肪、骨格筋）、耐糖能、血液・尿生化学、運動耐容能など基本的データの解析、さらに、血液および諸臓器（骨格筋、肝臓、脂肪組織）より得られたマルチオミクスデータのトランスオミクス解析を進めた。肥満や加齢に伴って骨格筋トランスクリプトーム変容が生じること、かかる変容の影響は遠隔臓器の代謝に影響し、糖尿病や筋萎縮、脂肪肝などの病態にも関与することを、その制御の鍵となる因子の候補とともに見出した。骨格筋グルココルチコイド作用が全身の内分泌環境変化を介してエネルギー代謝や体組成を規定する機構（内分泌制御の多段階性）について知見が得られつつあり、現在、分子生物学的検証により、その詳細について解明を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルス感染症蔓延に伴う研究の制限が当該年度にも影響したこと、ならびに研究機関移動に伴い、動物実験が遅滞したことから、進捗がやや遅れた。

今後の研究の推進方策

糖代謝と体組成制御の鍵となる候補因子・ネットワークの絞り込みが進んでおり、分子生物学的検証を進める。関連臓器の蛋白発現や遺伝子発現などを分子生物学的手法で調べ、補充・阻害、ノックイン・ノックダウン・ノックアウトの系などを用いて、耐糖能を含む代謝への影響を検証する。随時、解析モデルの拡大、解析対象臓器の拡大、オミクス階層の拡大も検討する。以上のプロセスから、数理科学的手法と分子生物学的手法とを相互補完させながら、糖尿病、肥満、サルコペニアの予防・治療のための標的となる機序を見出す。研究の進捗のなかで臨床応用可能な因子が同定されれば、直ちにヒトを対象とした新規研究を立ち上げる。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症蔓延に伴う遺伝子改変マウス繁殖の遅滞が当該年度にも影響し、研究計画が遅れたため、当初予定よりも少ない支出となった。病態モデルでの遺伝子改変マウスに関して、表現形解析をオミクス解析とともに行う予定であり、ホルモン濃度測定のELISAキットやRNA-seqの外注などへの使用を見込んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] The differential diagnosis of IgG4-related disease based on machine learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohisa Yamamoto, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 24 ページ: 71
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02752-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aseptic Meningitis-retention Syndrome Associated with Tocilizumab in a Patient with Idiopathic Multicentric Castleman Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Arakawa, Masaki Iizuka, Shunichi Matsuda, Erika Matsubara, Hiroki Yamazaki, Noritada Yoshikawa, Hirotoshi Tanaka, Toshihiro Yoshizawa.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 60 ページ: 3995-3998
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6938-20. Epub 2021 Jul 3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin Derivatives Suppress Cancer Chemoresistance by Inhibiting Progesterone Receptor Membrane Component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 ページ: 3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of acute aerobic exercise on the lipid profiles in transgender men (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamada, Nodoka Ikegami, Hyunjun Gam, Yuriko Nishikawa, Akira Ishikawa, Akiko Funaki, Kayoko Kamemoto, Tomoka Matsuda, Hazuki Ogata, Hirotoshi Tanaka, Hiroki Yamazaki, Mikako Sakamaki-Sunaga
  • 学会等名: American College of Sports Medicine 69th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドとサルコペニア (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽、山崎広貴
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満の病態における骨格筋グルココルチコイド受容体シグナルの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、上原昌晃、栗原明子、山本元久、平川泰子、加部泰明、末松誠、田中廣壽
  • 学会等名: 第７回日本筋学学術集会
• [学会発表] 機械学習に基づくIgG4関連疾患の診断支援の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本元久、上原昌晃、山崎広貴、吉川賢忠、水島伊知郎、庄田宏文、吉藤元、川野充弘、高橋裕樹、藤尾圭志、田中廣壽
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 一過性有酸素運動がFTMの動脈スティフネスに与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田満月、池上和、甘賢俊、西川百合子、石川明良、舟喜晶子、亀本佳世子、松田知華、緒方はづき、田中廣壽、山崎広貴、須永美歌子
  • 学会等名: 第76回日本体力医学会大会