食成分による腸内細菌叢を介した糖代謝制御 ～ノトバイオートマウスを用いた研究～

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08882
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 藤坂 志帆 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30512082)
• 研究分担者: 戸邉 一之 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (30251242) ; 薄井 勲 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50377272)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腸内細菌 / 肥満 / 糖代謝異常

研究実績の概要

コーンスターチ、フルクトース、分岐鎖アミノ酸、ω6不飽和脂肪酸リッチな大豆油、飽和脂肪酸リッチなラードをそれぞれ高濃度に含む食餌をマウスに投与し、腸内細菌移植実験などを通してω６不飽和脂肪酸リッチな食事によって確立される腸内細菌叢が、最も糖代謝異常を悪化させることを見出した。そのメカニズムを明らかにするために、ぞれぞれの食事を投与した無菌マウスと有菌マウスでの血清リピドミクス解析を行い、ω6不飽和脂肪酸リッチな食事によって構築される腸内細菌は最も血中の脂質を多様化することから、肥満や糖代謝異常の原因となることを報告した（iScience 2021）
さらに食品成分Ｘは、膵リパーゼ活性阻害と腸内細菌叢の変化によって小腸の脂肪酸吸収トランスポーターCD36の発現を低下させ、脂質吸収を抑制して抗肥満作用を示し、腸管バリア機能を高めてインスリン抵抗性を改善することを見出した。その中でもカギとなる腸内細菌A. muciniphilaの増殖をＸが直接的に促進することを嫌気培養実験により証明した。
最終年度には、A.muciniphilaが代謝に直接及ぼす作用について、無菌マウスにA.　muciniphilaのみを移植したマウスの表現型と血清の網羅的メタボローム解析を行った。A.muciniphila単独で、小腸のCD36の発現を低下させて脂肪酸の吸収を抑制し、血中の脂肪酸濃度を低下させるという新たなメカニズムが明らかとなり、現在論文投稿準備中である。
本研究を通して、様々な食品成分が腸内細菌叢の変化を介して宿主の脂質プロファイルを精巧に調節し、肥満や糖代謝異常の原因の調節因子となることを示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Vancomycin Treatment and Gut Microbiota on Bile Acid Metabolism and the Development of Non-Alcoholic Steatohepatitis in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasai Kaichi、Igarashi Naoya、Tada Yuki、Kani Koudai、Takano Shun、Yanagibashi Tsutomu、Usui-Kawanishi Fumitake、Fujisaka Shiho、Watanabe Shiro、Ichimura-Shimizu Mayuko、Takatsu Kiyoshi、Tobe Kazuyuki、Tsuneyama Koichi、Furusawa Yukihiro、Nagai Yoshinori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 4050～4050
  • DOI: 10.3390/ijms24044050
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Fructose Induced KHK-C Increases ER Stress and Modulates Hepatic Transcriptome to Drive Liver Disease in Diet-Induced and Genetic Models of NAFLD (2023)
  • 著者名/発表者名: Park Se-Hyung、Helsley Robert N.、Fadhul Taghreed、Willoughby Jennifer L.S.、Noetzli Leila、Tu Ho-Chou、Solheim Marie H.、Fujisaka Shiho、Pan Hui、Dreyfuss Jonathan M.、Bons Joanna、Rose Jacob、King Christina D.、Kulkarni Rohit N.、Fitzgerald Kevin、Kern Philip A.、Divanovic Senad、Kahn C. Ronald、Softic Samir
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2023.01.27.525605
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gut microbiome: a core regulator of metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka Shiho、Watanabe Yoshiyuki、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 256 ページ: e220111
  • DOI: 10.1530/JOE-22-0111
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Number of Mucosal-Associated Invariant T Cells Is Associated with the Inhibition of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in High Fat Diet?Fed Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishi Haruka、Usui Isao、Jojima Teruo、Fujisaka Shiho、Wakamatsu Sho、Mizunuma-Inoue Yuiko、Niitani Takafumi、Sakurai Shintaro、Iijima Toshie、Tomaru Takuya、Tobe Kazuyuki、Aso Yoshimasa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 15309～15309
  • DOI: 10.3390/ijms232315309
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah、Bilal Muhammad、Fujisaka Shiho、Kado Tomonobu、Watanabe Yoshiyuki、Sasahara Masakiyo、Imura Johji、Mori Hisashi、Matzuk Martin M.、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Uezumi Akiyoshi、Nakagawa Takashi、Oishi Yumiko、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 7058
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34191-y
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Method for Albuminuria Measurement Using a Specific Reaction between Albumin and the Luciferin of the Firefly Squid Watasenia scintillans (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Tetsuya、Okada Takuya、Fujisaka Shiho、Yagi Kunimasa、Tobe Kazuyuki、Toyooka Naoki、Mori Hisashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 8342～8342
  • DOI: 10.3390/ijms23158342
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative C‐peptide index is associated with the status of diabetes management after pancreatectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Shikata Masataka、Chujo Daisuke、Enkaku Asako、Takikawa‐Nishida Akiko、Honoki Hisae、Yamada‐Matsukoshi Shinnosuke、Nakagawa‐Yokoyama Maki、Kamigishi Miki、Inagawa Shinya、Fujisaka Shiho、Yagi Kunimasa、Shibuya Kazuto、Fujii Tsutomu、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 1685～1694
  • DOI: 10.1111/jdi.13861
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation and Metabolic Syndrome by Modifying Gut Bacteria Composition in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Riko、Furusawa Yukihiro、Honda Hiroe、Watanabe Yasuharu、Fujisaka Shiho、Nishikawa Miyu、Ikushiro Shinichi、Kurihara Shin、Tabuchi Yoshiaki、Tobe Kazuyuki、Takatsu Kiyoshi、Nagai Yoshinori
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 66 ページ: 2101119～2101119
  • DOI: 10.1002/mnfr.202101119
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut Microbiota Regulate Pancreatic Growth, Exocrine Function, and Gut Hormones (2022)
  • 著者名/発表者名: Girdhar Khyati、Soto Marion、Huang Qian、Orliaguet Lucie、Cederquist Carly、Sundaresh Bharathi、Hu Jiang、Figura Maximilian、Raisingani Amol、Canfora Emanuel E.、Dirice Ercument、Fujisaka Shiho、Goossens Gijs H.、Blaak Ellen E.、Kulkarni Rohit N.、Kahn C. Ronald、Altindis Emrah
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 71 ページ: 945～960
  • DOI: 10.2337/db21-0382
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fragmented QRS on electrocardiography as a predictor for diastolic cardiac dysfunction in type?2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kunimasa、Imamura Teruhiko、Tada Hayato、Liu Jianhui、Miyamoto Yukiko、Ohbatake Azusa、Ito Naoko、Shikata Masataka、Enkaku Asako、Takikawa Akiko、Honoki Hisae、Fujisaka Shiho、Chujo Daisuke、Origasa Hideki、Kinugawa Koichiro、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 1052～1061
  • DOI: 10.1111/jdi.13759
  • オープンアクセス
• [学会発表] 肥満インスリン抵抗性における脂肪組織M1/M2マクロファージおよび腸内細菌叢の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Isoxanthohumol improves obesity and insulin resistance through both pharmacological and gut microbial pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Fujisaka S, Watanabe S, Nawaz A, Kado T, Nishimura A, Bilal M, Rahil M, Morinaga Y, Tobe K
  • 学会等名: IHMC 9th congress
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪組織M1/M2マクロファージと腸内細菌叢に着目した肥満によるインスリン抵抗性の機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養素・薬剤によって構成される腸内細菌叢と宿主の代謝メカニズムに与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊善之，藤坂志帆，桑野剛英，西村 歩，角 朝信，五十嵐喜子，Rahil Muhammad Aslam，Bilal Muhammad，Nawaz Allah，八木邦公，渡辺志朗，森永芳智，戸邉一之.
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病とは？100年後の糖尿病治療は？～未病の理解、そして個別化医療に向かって～． (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と腸内細菌． (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満における和漢薬や食品成分による腸内細菌叢を介したインスリン抵抗性改善作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆、戸邉一之．
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 腸内細菌を介した肥満症、インスリン抵抗性の新たな治療戦略． (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆，渡邊善之，戸邉一之
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
• [学会発表] 腸内フローラと肥満症． (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] イソキサントフモールは腸内細菌の変化を介して宿主の小腸栄養トランスポーターを制御し抗肥満作用を発揮する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊善之，藤坂志帆 桑野剛英，西村歩，角朝信，五十嵐喜子，Muhammad Aslam Rahil，Muhammad Bilal，Allah Nawaz， 八木邦公，渡辺志朗，森永芳智，戸邉一之
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 企業健診における生活習慣を含む食事記録の解析と健診データと腸内細菌叢の関係性について (2022)
  • 著者名/発表者名: 朴木久恵，藤坂志帆，圓角麻子，渡邊善之，瀧川章子，八木邦公，中條大輔，奥牧人，戸邉一之
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] イソキサントフモールは腸内細菌叢を通じて脂質吸収を抑制し、抗肥満、耐糖能改善作用を示す (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 善之、藤坂 志帆 、渡辺 志朗 、桑野 剛英 、西村 歩 、角 朝信、Muhammad Rahil Aslam、 Muhammad Bilal 、Allah Nawaz、五十嵐 喜子、八木 邦公 、戸邉一之
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
• [学会発表] イソキサントフモールは腸内細菌の変化を介して宿主の小腸栄養トランスポーターを制御し抗肥満作用を発揮する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 善之，藤坂 志帆，桑野 剛英 ，西村 歩， 角 朝信，五十嵐 喜子， Rahil Muhammad Aslam, Bilal Muhammad， Nawaz Allah，八木 邦公，渡辺 志朗， 森永 芳智，戸邉 一之
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会