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2020 年度 実施状況報告書

膵β細胞脱分化におけるTxnipシグナル解明に基づく糖尿病治療の研究

研究課題

研究課題/領域番号 20K08887
研究機関山口大学

研究代表者

田部 勝也  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード糖尿病 / インスリン / 膵島 / 小胞体ストレス / 可塑性 / 脱分化
研究実績の概要

若年発症糖尿病を主要徴候とするWolfram症候群のモデル動物Wfs1欠損マウスは膵β細胞脱分化を来たし糖尿病を発症する。このマウスの膵島では小胞体ストレス亢進とともにストレス応答分子Thioredoxin-interacting protein(Txnip)の発現が顕著に増加する。そこで、膵β細胞機能障害におけるTxnipの役割を解明するためにWfs1欠損マウスとTxnip欠損マウスを交配させ二重欠損マウスを作成し、このマウスの耐糖能およびインスリン分泌能を評価した。二重欠損マウスでは、成獣期においてグルコース応答性インスリン分泌とともに膵島での酸化的解糖とグルコース応答性ATP産生が回復しており、高血糖を呈する個体は出現しなかった。一方、Wfs1欠損マウスの膵組織で観察される主要膵ホルモン陰性クロモグラニン陽性細胞として同定される脱分化細胞の著しい増加がTxnip欠損により抑制され、β細胞の成熟性を示す転写因子MafAやNkx6.1の発現が維持された。加えて、インスリン陽性細胞での前駆細胞マーカーneurogenin3の出現が二重欠損マウスではほぼ完全に抑制された。また、GLP-1受容体活性化薬を慢性投与したWfs1欠損マウスではグルコース応答性インスリン分泌が回復し、この時、膵島でのTxnipの発現が野生型マウスと同等にまで減少した。すなわち、GLP-1受容体作動薬が膵β細胞の病態を本質的に改善することが示唆された。これらの研究成果より、脱分化誘導にTxnipが枢軸的な役割を果たすことが明らかとなり、Wolfram症候群に対してTxnipを標的とした治療法創出の基盤を確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

作業仮説に矛盾しない研究成果を得ており計画通りに研究を進めることが可能であった。Txnipを介する分子メカニズムの解析にも着手しており、生化学的実験に加え網羅的ゲノム機能解析についてデータ解析を進めている。以上より、研究を遅滞なく進められており概ね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

現時点で研究計画に修正を要す点はないと考えており計画に従い研究を進めていく。脱分化に関連する遺伝子発現プロフィールとともにゲノムワイドなクロマチン構造変化を解明し、そこでのTxnip欠損の効果を明らかにすることで脱分化抑制とゲノム機能との関連性を明らかにしていく。他方、GLP-1受容体作動薬による脱分化抑止とともにGLP-1受容体シグナルを介したTxnip発現制御機構を解明する。Txnipによる酸化的解糖調節について、TxnipとPyruvate dehydogenase(PDH)のタンパク結合を確認しており、PDH活性調節へのTxnipの作用をPDH Kinaseによるリン酸化に焦点を当て解明を進める。また、Txnipによるゲノム機能制御に関して、TxnipとHDAC3のタンパク結合に着目し、種々の転写調節因子のcofactorであるPGC1alphaの遺伝子発現やHDAC3との複合体形成に対するTxnipの役割を明らかにしていく。以上、これまでに得られた成果に基づき研究を発展させβ細胞脱分化機構とそこでのTxnipシグナルの解明を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

物品費として計上した予算についてほぼ予定通りに使用した。一方、研究が順調に進展したため動物飼育費として予定した支出を抑えることが可能であった。また、成果発表を行なった国際学会および国内学会がいずれもweb開催となったため旅費を計上する必要がなかったことから次年度使用額が生じた。次年度において細胞培養試薬購入と動物飼育費用に充て実験の効率化とともに培養細胞より得られた結果を当初予定していなかった動物実験でも検証するなど研究の拡充を図る。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Importance of Intestinal Environment and Cellular Plasticity of Islets in the Development of Postpancreatectomy Diabetes.2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, Amo-Shiinoki K, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Hirayama K, Odamaki T, Igarashi M, Kimura I, Tanabe K, Tanizawa Y, Yamada T, Ogawa Y
    • 雑誌名

      Diabetes Care

      巻: 44(4) ページ: 1002-1011

    • DOI

      10.2337/dc20-0864.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes.2021

    • 著者名/発表者名
      Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 6(1) ページ: e143791

    • DOI

      10.1172/jci.insight.143791.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A patient with sudden hearing loss induced by propylthiouracil.2021

    • 著者名/発表者名
      Tanabe K, Nishimura S, Sugahara K, Yamashita H, Tanizawa Y.
    • 雑誌名

      Heliyon

      巻: 7(2) ページ: e06196

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2021.e06196.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Deficiency of WFS1 leads to the impairment of AVP secretion under dehydration in male mice.2021

    • 著者名/発表者名
      Kurimoto J, Takagi H, Miyata T, Hodai Y, Kawaguchi Y, Hagiwara D, Suga H, Kobayashi T, Sugiyama M, Onoue T, Ito Y, Iwama S, Banno R, Tanabe K, Tanizawa Y, Arima H.
    • 雑誌名

      Pituitary

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s11102-021-01135-6.

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵β細胞脱分化は2型糖尿病の病態進展に関連する2020

    • 著者名/発表者名
      椎木幾久子, 田部勝也, 幡中雅行, 奥屋茂, 福田達也, 竹内崇人, 坊内良太郎, 山田哲也, 小川佳宏, 谷澤幸生
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 膵β細胞脱分化は2型糖尿病の病態進展に関連する2020

    • 著者名/発表者名
      田部 勝也, 椎木 幾久子, 幡中 雅行, 谷澤 幸生
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
  • [学会発表] 膵β細胞脱分化は糖尿病患者の膵β細胞不全に関連する2020

    • 著者名/発表者名
      椎木 幾久子, 田部 勝也, 佐藤 吉彦, 駒津 光久, 谷澤 幸生
    • 学会等名
      第70回日本体質医学会総会
  • [学会発表] 壮年期に診断されたMEN2Aの一例2020

    • 著者名/発表者名
      秋山優, 藤本留理子, 淀川拓馬, 竹田孔明, 田部勝也, 内野眞也, 横山繁生, 谷澤幸生
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
  • [学会発表] Islet beta-Cell Dedifferentiation Is Involved in Progression of Type 2 Diabetes.2020

    • 著者名/発表者名
      Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Ryotaro Bouchi, Wataru Nishimura, Yoshihiro Ogawa, Yukio Tanizawa
    • 学会等名
      80th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
    • 国際学会
  • [図書] 月刊糖尿病2020

    • 著者名/発表者名
      椎木幾久子, 田部勝也, 谷澤幸生
    • 総ページ数
      96
    • 出版者
      医学出版社
    • ISBN
      9784287821237

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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