研究課題
コレステロール合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、血糖が上昇することが明らかになっている。これには複数の機序が示されているが、スタチンの各臓器の糖代謝における作用は一様ではなく、さらに報告によって結論が一定していない。我々は、脂質代謝及び糖代謝における中心的な役割をもつ肝臓に注目して、スタチンの糖代謝に関する研究を行っている。これまでに肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスは、スタチンの血糖上昇作用とは逆に、予期せず、生後4週目から肝機能障害とともに重度の低血糖を呈し、加えてコレステロール合成経路の下流に位置するスクアレン合成酵素(SS)の肝細胞特異的欠損マウス(L-SSKOマウス)でも、肝機能障害とともに12週齢で血糖が低下することが判明した。この原因としていずれのマウスでも糖新生に関わるG6Pase mRNAが有意に低下していること見出した。HMGCRあるいはSS抑制と糖新生低下を結びつける可能性のあるものとして、既知のmRNAや転写因子の動態の変化では説明が困難であったために、L-HMGCRKOマウス肝臓において、RNA sequence解析を行い、糖新生系を抑制しうるmicroRNA(miR)のクラスターであるmiR-96/182/183の発現亢進を明らかにした。その後、肝機能障害が沈静化したL-HMGCR及びL-SSKOマウス生体で糖負荷試験をおこなったが、血糖の変化は見られなかった。以上のことからHMGCR及びSS抑制による糖新生低下には肝機能障害に伴うことが明らかになった。今後はコレステロール合成経路の抑制と肝機能障害及び糖代謝経路の新たな関連が明らかにしようと考えている。
3: やや遅れている
研究に用いる遺伝子改変マウスの産出が母親の喰殺などにより当初の予定より少なかったため。加えて遺伝子改変マウスの親となる雄雌つがいケージ数をふやそうとするもスペースの確保が困難であった。また最近のCovid-19の影響で動物飼育施設の使用制限も遅延の理由となっている。
研究に用いる遺伝子改変マウスの産出が当初の予定より少なく、その原因として母親の生育環境におけるなんらかのストレスと考えられ、そのストレスを減らし、生育環境を整えるべくシーファードシャックという巣箱をケージ内に入れて対応している。これらのことから喰殺が減少している。加えて、遺伝子改変マウスの親となる雄雌つがいケージ数をふやすため、当大学実験医学センターに申請した。またCovid-19による動物飼育施設使用制限の影響をうけないような培養細胞を用いた実験に重点を置きはじめている。
本研究計画が現時点ですべて遂行し得ていないため、次年度使用額が生じている。具体的には本研究を遂行にあたり、引き続き試薬、研究機器の維持及び、動物飼育費を必要とする計画である。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)
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