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2023 年度 実績報告書

microRNAを介した肝糖新生の新規抑制機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08892
研究機関自治医科大学

研究代表者

永島 秀一  自治医科大学, 医学部, 准教授 (30406136)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードmicro RNA / 肝臓 / 糖代謝 / 糖新生 / HMG-CoA還元酵素 / スクアレン合成酵素
研究実績の概要

生体のコレステロール(Chol)は主に肝臓などで生体内で合成される。Chol合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、近年血糖が上昇することが報告された。しかしこの機序は十分に解明されていない。我々は、脂質代謝及び糖代謝における中心的な役割をもつ肝臓に注目し、Chol合成と糖代謝の関連に関する研究を行ってきた。これまでに肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスは、スタチンの血糖上昇作用とは逆に、生後4週目から肝機能障害とともに重度の低血糖を呈し、加えてChol合成経路の下流に位置するスクアレン合成酵素(SS)の肝細胞特異的欠損マウスでも、肝機能障害とともに 12週齢で血糖が低下することを明らかにした。この原因としていずれのマウスでも糖新生に関わるG6Pase mRNAが有意に低下していること見出した。本研究は、Chol合成経路の抑制と糖新生経路の抑制の関連を見出すことを目的として開始した。HMGCRあるいはSS抑制と糖新生低下を結びつけるものとして既知のmRNAや転 写因子の動態の変化では説明が困難であったために、L-HMGCRKOマウス肝臓においてRNA sequence解析を行い、microRNA(miR)のクラスターであるmiR-96/182/183の発現亢進を明らかにした。このmiRクラスターはFOXO1の抑制を介して糖新生を抑制しうることを想定している。このことを生体で確認するために肝機能障害が沈静化したL-HMGCR及びL-SSKOマウス生体で経口ブドウ糖負荷試験をおこなったが、血糖の変化は見られなかった。これはHMGCR及びSS抑制による糖新生低下には肝機能障害に伴うことが示唆された。今後はコレステロール合成経路の抑制による肝機能障害を伴う糖新生抑制の新たな関連を明らかにすることを考えている。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Retrospective Study of IDegLira, a New Fixed-Ratio Combination, in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Analysis of Background Factors Affecting Effectiveness After 6 Months of Treatment.2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada H, Morimoto J, Funazaki S, Tonezawa S, Takahashi A, Yoshida M, Nagashima S, Hara K
    • 雑誌名

      J Clin Med Res

      巻: 15 ページ: 406-414

    • DOI

      10.14740/jocmr4995

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Novel Missense MEN1 Mutation in a Sporadic Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Complicated with Papillary Thyroid Carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Shibuya K, Ebihara K, Takahashi M, Kurashina T, Nagashima S, Okada K, Ishibashi S
    • 雑誌名

      JMA J

      巻: 6 ページ: 216-219

    • DOI

      10.31662/jmaj.2022-0187

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Retrospective Analysis of the Effectiveness of Oral Semaglutide in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Cardiometabolic Parameters in Japanese Clinical Settings2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada H, Yoshida M, Funazaki S, Morimoto J, Tonezawa S, Takahashi A, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Dev Dis

      巻: 10 ページ: 176

    • DOI

      10.3390/jcdd10040176

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correction: Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
    • 雑誌名

      Diabetes Ther

      巻: 14 ページ: 619-620

    • DOI

      10.1007/s13300-022-01365-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] マクロファージにおけるHMG-CoA還元酵素欠損2023

    • 著者名/発表者名
      永島 秀一
    • 学会等名
      第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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