必須脂肪酸の脳内時空間的代謝経路の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08900
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 柳田 圭介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所・脂質生命科学研究部, 上級研究員 (00583882)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ドコサヘキサエン酸 / アラキドン酸 / 多価不飽和脂肪酸 / 脳機能障害 / リピドミクス

研究実績の概要

ドコサヘキサエン酸（DHA）やアラキドン酸（ARA) などの多価不飽和脂肪酸は食事からの摂取が必要な必須脂肪酸であり、主に生体膜中のリン脂質に存在する。特にDHAやARAは脳に豊富で、その機能に極めて重要である。しかし、その脳内輸送や分子形態を含む代謝の経路、その生理的意義などについてはほとんどわかっていない。
本研究は、血管から脳実質に取り込まれたDHAやARAなどの必須脂肪酸の脳内時空間的代謝経路を明らかにすることを目的とする。脳内DHA/ARAの低下は様々な脳機能障害に認められており、本研究の成果によりその欠乏や輸送異常による脳機能障害の分子基盤の解明につながることが期待される。
昨年度までの研究により脳血管内皮細胞に取り込まれたリゾホスファチジルコリン（LPC）はリゾリン脂質アシル転移酵素などによりホスファチジルコリン（PC）に代謝されること、既知のリゾリン脂質アシル転移酵素とは 非依存的にLPCに脂肪酸が付加される経路も存在すること、LPC以外の形態で脳実質に運ばれる新規脳内脂肪酸移行経路があることを明らかにしてきた。本年度はFACSで回収した脳血管内皮細胞におけるRNAシークエンスやATACシークエンス、およびリピドミクス解析のを行い、LPCの取り込みを起点とする脳血管内皮細胞特有の遺伝子発現調節機構の存在について新たに見いだすことに成功した。さらに、その転写調節の詳細について新たな遺伝子改変マウスを作出/導入して検証を進め、その分子メカニズムに迫った。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary omega-3 fatty acid does not improve male infertility caused by lysophospholipid acyltransferase 3 (LPLAT3/AGPAT3) deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagata Katsuyuki、Kakizaki Yuusuke、Yanagida Keisuke、Arai Tetsuya、Nakano Kenta、Hamano Fumie、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Shimizu Takao、Shindou Hideo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 663 ページ: 179～185
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid, a simple phospholipid with myriad functions (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 246 ページ: 108421～108421
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constitutively active GPR43 is crucial for proper leukocyte differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Sosuke、Iwata Kurumi、Mura Reika、Nakamura Shou、Yanagida Keisuke、Shindou Hideo、Nagata Yosuke、Kawahara Masahiro、Yamaguchi Satoshi、Aoki Junken、Inoue Asuka、Nagamune Teruyuki、Shimizu Takao、Nakamura Motonao
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 ページ: e22676
  • DOI: 10.1096/fj.202201591R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-trafficking impairment in disease-associated LPA6 missense mutants and a potential pharmacoperone therapy for autosomal recessive woolly hair/hypotrichosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Masago Kayo、Yasuda Daisuke、Hamano Fumie、Kurikawa Yoshitaka、Shimizu Takao、Ishii Satoshi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 ページ: 825～834
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bitter taste receptor T2R38 is expressed on skin-infiltrating lymphocytes and regulates lymphocyte migration (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Moe、Sumida Hayakazu、Yanagida Keisuke、Miyasato Sosuke、Nakamura Motonao、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 11790
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15999-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝子改変マウスにより迫る脳発達期ドコサヘキサエン酸の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介, 叶谷愛弓, 菱川大介, 清水孝雄, 進藤英雄
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2023年度大会, シンポジウム「非古典的栄養感知による恒常性制御」