テトラヒドロビオプテリンを用いた褐色脂肪重量の制御による肥満・糖尿病予防法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08903
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤田 義人 京都大学, 医学研究科, 講師 (50547809)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 褐色脂肪組織 / 肥満症 / 糖尿病 / テトラヒドロビオプテリン / エネルギー代謝

研究実績の概要

テトラヒドロビオプテリン（BH4）が欠乏したマウス（hph-1マウス）は、BATの分化・成熟障害をきたしており、出生時の体温がコントロールマウスにくらべ低下している。さらに、この２群を高脂肪食にて飼育したところ、BH4欠乏マウスは肥満が助長され糖代謝障害を認めた。このように、出生時のBH4欠乏に起因するBAT機能障害は、成長後のメタボリックシンドローム発症にも関与する可能性が示された。
BH4によるBAT機能障害に関与する因子を探索するために、出生直後の2群のBATについて、RNAシーケンス解析、およびメタボローム解析を行った。２群の遺伝的、代謝的特徴について判別が可能であり、判別に寄与する因子を複数同定できている。
さらに、BH4欠乏マウスの出生前の胎児の時期より、母体BH4欠乏マウスにBH4を胎盤内投与すると、出生時のBAT機能が回復していることが明らかとなっている。この胎盤内BAT投与後に出生したマウスのBATのRNAシーケンス解析、メタボローム解析の特徴を調べたところ、BH4欠乏マウスよりもコントロールマウスのBATに近い遺伝的、代謝的特徴を有していることが示された。
本研究により、BH4が胎児期のBAT機能を制御するだけでなく成長後の代謝状態を規定していることが明らかとなった。さらに、この機能に関与する因子を見出しており、新たな糖尿病・肥満症の発症予防、治療の標的の開発につながる成果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Liver autophagy-induced valine and leucine in plasma reflect the metabolic effect of sodium glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin (2022)
  • 著者名/発表者名: Furuya Futoshi、Fujita Yoshihito、Matsuo Naomi、Minamino Hiroto、Oguri Yasuo、Isomura Nozomi、Ikeda Kaori、Takesue Kohei、Li Ying、Kondo Aki、Mano Fumika、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 86 ページ: 104342～104342
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High plasma homocysteine level is associated with increased prevalence of the non-remission state in rheumatoid arthritis: Findings from the KURAMA cohort (2022)
  • 著者名/発表者名: Katsushima Masao、Minamino Hiroto、Shirakashi Mirei、Onishi Akira、Fujita Yoshihito、Yamamoto Wataru、Onizawa Hideo、Tsuji Hideaki、Watanabe Ryu、Murakami Kosaku、Fujii Takayuki、Murata Koichi、Tanaka Masao、Inagaki Nobuya、Morinobu Akio、Hashimoto Motomu
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 7 ページ: 106～106
  • DOI: 10.1093/mr/roac106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Causal associations between body fat accumulation and COVID-19 severity: A Mendelian randomization study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji Satoshi、Tanaka Daisuke、Minamino Hiroto、Lu Tianyuan、Butler-Laporte Guillaume、Murakami Takaaki、Fujita Yoshihito、Richards J. Brent、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 899625～899625
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.899625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes: A <scp>meta‐analysis</scp> and <scp>meta‐regression</scp> analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji Satoshi、Minamino Hiroto、Tanaka Daisuke、Yamane Shunsuke、Harada Norio、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 24 ページ: 1029～1037
  • DOI: 10.1111/dom.14666
  • 査読あり
• [学会発表] Elucidation of Metabolic Regulatory Mechanisms in Liver by SGLT2 Inhibitors Using Metabolome Analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Fujita, Futoshi Furuya, Naomi Matsuo, Hiroto Minamino, Yasuo Oguri, Nozomi Isomura, Kaori Ikeda, Kohei Takesue, Ying Li, Aki Kondo, Fumika Mano, and Nobuya Inagaki
  • 学会等名: 6th International Symposium of Kyoto Biomolecular Mass Spectrometry Society
  • 国際学会
• [学会発表] Search for biomarkers applicable to nutritional guidance: comprehensive metabolite analysis by mass spectrometry and mathematical prediction (2023)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Isomura , Yoshihito Fujita, Nozomu Sakurai, Masahiro Nishio, Ikeda Kaori, Futoshi Furuya, Hitroto Minamino, Li Ying, Kohei Takesue, Nobuya Inagaki
  • 学会等名: 6th International Symposium of Kyoto Biomolecular Mass Spectrometry Society
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠期の母体環境が褐色脂肪組織の分化に与える影響についての検討：テトラヒドロビオプテリンの意義について (2022)
  • 著者名/発表者名: 南野 寛人、藤田 義人、小栗 靖生、大橋 晶子、後藤 剛、川原崎 聡子、古谷 太志、磯村 望、武居 晃平、李 瀛、河田 照雄、長谷川 宏幸、稲垣 暢也
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] マウス褐色脂肪細胞株を用いた褐色脂肪組織の分化・成熟を促す低分子化合物のスクリーニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 李 瀛 ,藤田 義人,南野 寛人,後藤 剛,川原崎 聡子 ,磯村 望,武居 晃平,古谷 太志,稲垣 暢也
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 日本人の糖尿病・肥満症発症予防に対する褐色脂肪組織の役割および制御因子の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 暢也 、藤田 義人
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演