| 研究課題/領域番号 |
20K08905
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
福原 淳範 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (00437328)
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| 研究分担者 |
大月 道夫 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00403056) [辞退]
奥野 陽亮 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10534513)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ケトン体 / 乳酸 / グルタミン / 脂肪細胞 / アディポサイトカイン |
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| 研究実績の概要 |
脂肪細胞機能の本態は、摂食などのカロリー余剰時には栄養素を蓄積し、欠乏時には放出することで、絶食や飢餓時にも、生体の恒常性を維持することである。脂肪細胞は脂肪酸だけでなく、乳酸やグルタミンの産生細胞であり、ケトン体の産性能を有することを見出している。
乳酸：アディポネクチンCreマウスとLDHAfloxマウスを交配することで、脂肪細胞特異的LDHA欠損マウスを作出した。本マウスは絶食時の脂肪組織への糖取り込みが低下しており、その原因としてインスリン非依存性の糖輸送体であるGlut1の発現が低下することを発見した。3T3-L1脂肪細胞でLDHAのノックダウンでも同様に、Glut1蛋白が低下し、インスリン非依存的な糖取り込みが低下した。3T3-L1脂肪細胞でLDHAのノックダウンに対してBafilomycinA1処理でGlut1蛋白発現が回復することから、LDHA欠損によるGlut1蛋白分解が亢進することが示された。一方で、乳酸やピルビン酸添加によるGlut1蛋白増加は認められないことから、LDHA活性自体が関与する可能性が示された（BBRC 2022）。
ケトン体：3T3-L1脂肪細胞にケトン体を添加すると、脂肪細胞のインスリンシグナルが増強することを見出した。脂肪細胞機能を制御するPPARγや抗酸化酵素も増加し、酸化ストレス指標は減少した。この時、インスリン誘導性の脂肪酸合成酵素の発現量も増加した。3T3-L1脂肪細胞へのHMGCS2過剰発現でも同様の現症が観察された。反対にHMGCS2のノックダウンでは脂肪酸合成酵素が減少した。マウスへのケトン体投与でも同様の変化を認めた。反対に、全身性HMGCS2欠損マウスでは抗酸化酵素や脂肪酸合成酵素の発現が減少しており、ケトン体が脂肪細胞機能を制御することが示された（Sci Rep 2022）。
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