脂肪酸結合タンパクファミリーの細胞外作用の解明と臨床応用

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08913
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク

研究実績の概要

1.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、マイクロアレーを行った。蛋白～蛋白相互作用カスケード解析から様々な転写因子および各種キナーゼとの相互作用が認められた。
2.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、CE-TOFMSおよびLC-TOFMSを用いてメタボローム解析を行った。FABP4の外因性投与により、様々な細胞内メタボライトの変化が認められ、FABP4が脂肪細胞由来の生理活性物質であるアディポカインとして働くことが確認された。
3.リコンビナントFABP4に対する各種脂肪酸（パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸）に対する脂肪酸結合親和性を1-anilinonapthalene 8-sulfonic acid (1,8 ANS)を用いて行ったところ、通常状態では脂肪酸結合親和性は必須脂肪酸で、多価不飽和脂肪酸であるリノール酸やαリノレイン酸に親和性が高く、飽和脂肪酸であるパルミチン酸とは親和性が低かった。また、酸化ストレスを模倣するフリーラジカルジェネレーターである2,2′-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH)の存在下ではパルミチン酸以外の脂肪酸はKd値が上昇し、親和性が相対的に低くなったが、パルミチン酸とのKd値は変化がなかった。
4.疫学調査 (端野・壮瞥町研究) でFABP4濃度を測定し、12年間のフォロー期間中の心血管死と関連することを見出した。
5.ヒトの心臓手術時に採取した心外膜脂肪組織や血管周囲脂肪組織の検討からFABP4の発現を確認した。血中濃度との関連を検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実施計画を順調にこなしている。

今後の研究の推進方策

現在進行中の検討を継続していく。
1.受容体ライブラリーを用いて、リコンビナントFABP4に対する候補受容体のスクリーニングアッセイを行う。
2.候補受容体の強制発現細胞株を作成して、各種脂肪酸の結合型および非結合型リコンビナントFABP4投与によるシグナル伝達経路を検討する。
3.臨床サンプルでの検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

今年度中に使用する実験試薬に余裕があったため、次年度以降に購入を回した。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Effects of DPP-4 Inhibitors, Anagliptin and Sitagliptin, on PCSK9 Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus who are Receiving Statin Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Sakuma Ichiro、Morimoto Takeshi、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Matsumoto Megumi、Sakuma Mio、Shimabukuro Michio、Nomiyama Takashi、Arasaki Osamu、Node Koichi、Ueda Shinichiro
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 29 ページ: 24～37
  • DOI: 10.5551/jat.58396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the <i>PCSK9</i> and <i>ABCG5</i> Genes and Type I CD36 Deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Ryo、Furuhashi Masato、Hori Mika、Ogura Masatsune、Harada-Shiba Mariko、Okada Takeshi、Koseki Masahiro、Kujiraoka Takeshi、Hattori Hiroaki、Ito Ryosuke、Muranaka Atsuko、Kokubu Nobuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 29 ページ: 551-557
  • DOI: 10.5551/jat.58909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 4 is an independent factor in the pathogenesis of retinal vein occlusion (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikage Fumihito、Furuhashi Masato、Ida Yosuke、Ohguro Hiroshi、Watanabe Megumi、Suzuki Soma、Itoh Kaku
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0245763
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated circulating FABP4 concentration predicts cardiovascular death in a general population: a 12-year prospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Norie、Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Higashiura Yukimura、Akasaka Hiroshi、Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Ura Nobuyuki、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 4008
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83494-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiatherosclerotic Phenotype of Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Saphenous Vein in Coronary Artery Bypass Grafting (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Furuhashi Masato、Sakai Akiko、Numaguchi Ryosuke、Harada Ryo、Naraoka Syuichi、Kamada Takeshi、Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Ohori Shunsuke、Sakurada Taku、Nakamura Masanori、Iba Yutaka、Fukada Joji、Miura Tetsuji、Kawaharada Nobuyoshi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 ページ: e018905
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.018905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of necroptosis in contrast-induced nephropathy in a rat CKD model (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata Satoru、Moniwa Norihito、Kuno Atsushi、Kimura Ayumu、Ohwada Wataru、Sugawara Hirohito、Gocho Yufu、Tanaka Marenao、Yano Toshiyuki、Furuhashi Masato、Tanno Masaya、Miki Takayuki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02048-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of hypoxanthine and xanthine by obesity in a general population (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Higashiura Yukimura、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Matsumoto Megumi、Sakai Akiko、Ohnishi Hirofumi、Tanaka Marenao、Saitoh Shigeyuki、Moniwa Norihito、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 878～887
  • DOI: 10.1111/jdi.13207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low urine pH predicts new onset of diabetes mellitus during a 10‐year period in men: BOREAS‐DM1 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Ohnishi Hirofumi、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Moniwa Norihito、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 1490～1497
  • DOI: 10.1111/jdi.13284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential differential effects of renin-angiotensin system inhibitors on SARS-CoV-2 infection and lung injury in COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Moniwa Norihito、Takizawa Hideki、Ura Nobuyuki、Shimamoto Kazuaki
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 ページ: 837～840
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0478-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with anagliptin, a DPP-4 inhibitor, decreases FABP4 concentration in patients with type 2 diabetes mellitus at a high risk for cardiovascular disease who are receiving statin therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Sakuma Ichiro、Morimoto Takeshi、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Matsumoto Megumi、Sakuma Mio、Shimabukuro Michio、Nomiyama Takashi、Arasaki Osamu、Node Koichi、Ueda Shinichiro
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 19 ページ: 89
  • DOI: 10.1186/s12933-020-01061-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] U-shaped relationship between serum uric acid level and decline in renal function during a 10-year period in female subjects: BOREAS-CKD2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Kazuma、Furuhashi Masato、Tanaka Marenao、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Koyama Masayuki、Osanami Arata、Higashiura Yukimura、Inyaku Masafumi、Matsumoto Megumi、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 ページ: 107～116
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0532-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into purine metabolism in metabolic diseases: role of xanthine oxidoreductase activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 319 ページ: E827～E834
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00378.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent and Distinct Associations of FABP4 and FABP5 With Metabolic Parameters in Type 2 Diabetes Mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Sakuma Ichiro、Morimoto Takeshi、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Matsumoto Megumi、Sakuma Mio、Shimabukuro Michio、Nomiyama Takashi、Arasaki Osamu、Node Koichi、Ueda Shinichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 11 ページ: 575557
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.575557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of urinary fatty acid-binding protein 4 level as a possible biomarker for the identification of minimal change disease in patents with nephrotic-range proteinuria (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Furuhashi Masato、Moniwa Norihito、Maeda Takuto、Takizawa Hideki、Matsumoto Megumi、Sakai Akiko、Higashiura Yukimura、Gocho Yufu、Koyama Masayuki、Ogawa Yayoi、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 ページ: 459
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02122-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of atrial fibrillation on the risk of ischemic stroke in patients on hemodialysis: BOREAS-HD3 Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Ayumu、Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Osanami Arata、Abe Koki、Miyamori Daisuke、Gocho Yufu、Shibata Satoru、Terasawa Makoto、Okazaki Yusuke、Yamashita Tomohisa、Koyama Masayuki、Furuhashi Masato、Ohnishi Hirofumi、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 ページ: 297～304
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01991-9
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of statins on FABP4/5 and PCSK9 in statin-naive patients with coronary artery disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Kataoka Y, Kuyama N, Higashiura Y, Nishikawa R, Harada-Shiba M, Yasuda S, Miura T.
  • 学会等名: EAS Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム. 脂質シャペロンと動脈硬化関連疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、大西浩文、斎藤重幸、村瀬貴代、中村敬志、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第52回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糸球体障害の診断及び腎予後推定における尿FABP4排泄量の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚、古橋眞人、茂庭仁人、後町 結、前田卓人、滝沢英毅、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 教育講演. 肺高血圧症と小胞体ストレス (2020)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第5回日本肺高血圧・肺循環学会
  • 招待講演
• [学会発表] Antiatherosclerotic phenotype of perivascular adipose tissue surrounding the saphenous vein in coronary artery bypass grafting. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Furuhashi Masato、Sakai Akiko、Numaguchi Ryosuke、Harada Ryo、Naraoka Syuichi、Kamada Takeshi、Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Ohori Shunsuke、Sakurada Taku、Nakamura Masanori、Iba Yutaka、Fukada Joji、Miura Tetsuji、Kawaharada Nobuyoshi
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Elevated circulating FABP4 concentration predicts cardiovascular death in a general population: A 12-year prospective study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Norie Saito, Masato Furuhashi, Masayuki Koyama, Yukimura Higashiura, Hiroshi Akasaka, Marenao Tanaka, Norihito Moniwa, Hirofumi Ohnishi, Shigeyuki Saitoh, Nobuyuki Ura, Kazuaki Shimamoto, Tetsuji Miura
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 冠動脈バイパス手術における大伏在静脈グラフトの血管周囲脂肪組織の性状についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三上 拓真、古橋眞人、酒井晶子、沼口亮介、東浦幸村、三浦哲嗣、川原田修義
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会