脂肪酸結合タンパクファミリーの細胞外作用の解明と臨床応用

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08913
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク

研究実績の概要

1.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、RNA-seqを行った。蛋白~蛋白相互作用カスケード解析から様々な転写因子および 各種キナーゼとの相互作用が認められた。 2.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、CE-TOFMSおよびLC-TOFMSを用いてメタボローム解析を行った。FABP4の外因性投与により、 様々な細胞内メタボライトの変化が認められ、FABP4が脂肪細胞由来の生理活性物質であるアディポカインとして働くことが確認された。 3.リコンビナントFABP4に対する各種脂肪酸(パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレイン酸、アラキドン酸、エ イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸)に対する脂肪酸結合親和性を1-anilinonapthalene 8-sulfonic acid (1,8 ANS)を用いて行ったところ、通常状態で は脂肪酸結合親和性は必須脂肪酸で、多価不飽和脂肪酸であるリノール酸やαリノレイン酸に親和性が高く、飽和脂肪酸であるパルミチン酸とは親和性が低かった。また、酸化ストレスを模倣するフリーラジカルジェネレーターである2,2′-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH)の存在下ではパルミチン酸 以外の脂肪酸はKd値が上昇し、親和性が相対的に低くなったが、パルミチン酸とのKd値は変化がなかった。
4. リコンビナントFABP4を各種細胞に投与して、炎症関連分子の変化を確認した。
5.疫学調査 (端野・壮瞥町研究) でFABP4濃度を測定し、12年間のフォロー期間中の心血管死と関連することを見出した。
6.ヒトの心臓手術時に採取した心外膜脂肪組織や血管周囲脂肪組織の検討からFABP4の発現を確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実施計画を順調にこなしている。

今後の研究の推進方策

現在進行中の検討を継続していく。
1.受容体ライブラリーを用いて、リコンビナントFABP4に対する候補受容体のスクリーニングアッセイを行う。
2.候補受容体の強制発現細胞株を作成して、各種脂肪酸の結合型および非結合型リコンビナントFABP4投与によるシグナル伝達経路を検討する。
3.臨床サンプルでの検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

残額を含めて実験試薬を購入する。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Effects of DPP-4 Inhibitors, Anagliptin and Sitagliptin, on PCSK9 Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus who are Receiving Statin Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Sakuma Ichiro、Morimoto Takeshi、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Matsumoto Megumi、Sakuma Mio、Shimabukuro Michio、Nomiyama Takashi、Arasaki Osamu、Node Koichi、Ueda Shinichiro
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 29 ページ: 24～37
  • DOI: 10.5551/jat.58396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the <i>PCSK9</i> and <i>ABCG5</i> Genes and Type I CD36 Deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Ryo、Furuhashi Masato、Hori Mika、Ogura Masatsune、Harada-Shiba Mariko、Okada Takeshi、Koseki Masahiro、Kujiraoka Takeshi、Hattori Hiroaki、Ito Ryosuke、Muranaka Atsuko、Kokubu Nobuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 29 ページ: 551-557
  • DOI: 10.5551/jat.58909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating level of fatty acid‐binding protein?4 is an independent predictor of metabolic dysfunction‐associated fatty liver disease in middle‐aged and elderly individuals (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Takahashi Satoko、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Koyama Masayuki、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Ohnishi Hirofumi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STAT3 Is the Master Regulator for the Forming of 3D Spheroids of 3T3-L1 Preadipocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohguro Hiroshi、Ida Yosuke、Hikage Fumihito、Umetsu Araya、Ichioka Hanae、Watanabe Megumi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 ページ: 300～300
  • DOI: 10.3390/cells11020300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma Tsukushi Concentration Is Associated with High Levels of Insulin and FGF21 and Low Level of Total Cholesterol in a General Population without Medication (2022)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Higashiura Yukimura、Sakai Akiko、Koyama Masayuki、Tanaka Marenao、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Ohnishi Hirofumi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 ページ: 237～237
  • DOI: 10.3390/metabo12030237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 4 is an independent factor in the pathogenesis of retinal vein occlusion (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikage Fumihito、Furuhashi Masato、Ida Yosuke、Ohguro Hiroshi、Watanabe Megumi、Suzuki Soma、Itoh Kaku
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0245763
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated circulating FABP4 concentration predicts cardiovascular death in a general population: a 12-year prospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Norie、Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Higashiura Yukimura、Akasaka Hiroshi、Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Ura Nobuyuki、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 4008
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83494-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiatherosclerotic Phenotype of Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Saphenous Vein in Coronary Artery Bypass Grafting (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Furuhashi Masato、Sakai Akiko、Numaguchi Ryosuke、Harada Ryo、Naraoka Syuichi、Kamada Takeshi、Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Ohori Shunsuke、Sakurada Taku、Nakamura Masanori、Iba Yutaka、Fukada Joji、Miura Tetsuji、Kawaharada Nobuyoshi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 ページ: e018905
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.018905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty liver index is independently associated with deterioration of renal function during a 10-year period in healthy subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Satoko、Tanaka Marenao、Furuhashi Masato、Moniwa Norihito、Koyama Masayuki、Higashiura Yukimura、Osanami Arata、Gocho Yufu、Ohnishi Hirofumi、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 8606
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88025-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of significantly high vitreous concentrations of fatty acid-binding protein 4 in patients with proliferative diabetic retinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Kaku、Furuhashi Masato、Ida Yosuke、Ohguro Hiroshi、Watanabe Megumi、Suzuki Soma、Hikage Fumihito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 12382
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91857-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent association of plasma xanthine oxidoreductase activity with hypertension in nondiabetic subjects not using medication (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Higashiura Yukimura、Koyama Masayuki、Tanaka Marenao、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Akari Seigo、Sakai Akiko、Mori Kazuma、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 ページ: 1213～1220
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00679-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level of fatty liver index predicts new onset of diabetes mellitus during a 10-year period in healthy subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Higashiura Yukimura、Furuhashi Masato、Tanaka Marenao、Takahashi Satoko、Koyama Masayuki、Ohnishi Hirofumi、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Moniwa Norihito、Tsuchihashi Kazufumi、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 12830
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92292-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of new onset of diabetes mellitus during a 10-year period by using a combination of levels of alanine aminotransferase and γ-glutamyl transferase (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamori Daisuke、Tanaka Marenao、Furuhashi Masato、Ohnishi Hirofumi、Koyama Masayuki、Osanami Arata、Higashiura Yukimura、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Moniwa Norihito、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 1391～1402
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0823
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated Fatty Liver Index Is Independently Associated With New Onset of Hypertension During a 10‐Year Period in Both Male and Female Subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Higashiura Yukimura、Furuhashi Masato、Tanaka Marenao、Takahashi Satoko、Mori Kazuma、Miyamori Daisuke、Koyama Masayuki、Ohnishi Hirofumi、Moniwa Norihito、Numata Keita、Hisasue Takashi、Hanawa Nagisa、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 ページ: e021430
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.021430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Regulation of U-ACE2 and P-ACE2 (Urinary and Plasma Angiotensin-Converting Enzyme 2) in a Japanese General Population (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Sakai Akiko、Tanaka Marenao、Higashiura Yukimura、Mori Kazuma、Koyama Masayuki、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 78 ページ: 1138～1149
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent Association of Fatty Liver Index With Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Subjects Without Medication (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Muranaka Atsuko、Yuda Satoshi、Tanaka Marenao、Koyama Masayuki、Kawamukai-Nishida Mina、Takahashi Satoko、Higashiura Yukimura、Miyamori Daisuke、Nishikawa Ryo、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: The American Journal of Cardiology 巻: 158 ページ: 139～146
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saphenous vein harvesting: Meta‐analysis, metaflammation, and adipose tissue remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Mikami Takuma、Kawaharada Nobuyoshi、Dashwood Michael R.
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Surgery 巻: 36 ページ: 4832～4833
  • DOI: 10.1111/jocs.15991
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating PCSK7 Level is Independently Associated with Obesity, Triglycerides Level and Fatty Liver Index in a General Population without Medication (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Kataoka Yu、Nishikawa Ryo、Koyama Masayuki、Sakai Akiko、Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Ohnishi Hirofumi
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.63159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction and validation of nonalcoholic fatty liver disease by fatty liver index in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Satoko、Tanaka Marenao、Higashiura Yukimura、Mori Kazuma、Hanawa Nagisa、Ohnishi Hirofumi、Furuhashi Masato
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum uric acid level is associated with an increase in systolic blood pressure over time in female subjects: Linear mixed-effects model analyses (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Kazuma、Furuhashi Masato、Tanaka Marenao、Higashiura Yukimura、Koyama Masayuki、Hanawa Nagisa、Ohnishi Hirofumi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 344～353
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00792-1
  • 査読あり
• [学会発表] Fatty Acid-Binding Proteins (FABPs) as therapeutic targets in atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) (2021)
  • 著者名/発表者名: Masato Furuhashi
  • 学会等名: The 10th International Congress on Lipid & Atherosclerosis (ICoLA 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インスリン抵抗性と動脈硬化に関連する新たな治療ターゲット：脂肪酸結合タンパク4/5 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第55回 糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 「尿酸」に関する最近の話題 &#12316;尿酸の二面性とキサンチン酸化還元酵素(XOR)を含めて&#12316; (2021)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第55回 糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈バイパス術における大伏在静脈グラフトの血管周囲脂肪組織の性状についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三上拓真, 古橋眞人, 酒井晶子, 沼口亮介, 東浦幸村, 三浦哲嗣, 川原田修義
  • 学会等名: 第41回 日本肥満学会
• [学会発表] Elevated circulating FABP4 concentration predicts cardiovascular death in a general population: A 12-year prospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito N, Furuhashi M, Koyama M, Higashiura, Akasaka H, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Ura N, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会 学術集会
• [学会発表] Antiatherosclerotic phenotype of perivascular adipose tissue surrounding the saphenous vein in coronary artery bypass grafting. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami T, Furuhashi M, Sakai A, Numaguchi R, Higashiura Y, Tanaka M, Miura T, Kawaharada N.
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会 学術集会
• [学会発表] NAFLDからMAFLDへ - 代謝異常から考える脂肪性肝疾患 『FABP (Fatty acid-binding protein) とNAFLD/NASH』 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第57回 日本肝臓学会 学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈バイパス手術における大伏在静脈グラフトの血管周囲脂肪組織の性状についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三上拓真, 古橋眞人, 前田俊之, 村木里誌, 櫻田 卓, 荒木英司, 川原田修義
  • 学会等名: 第74回 日本胸部学会 定期学術集会