ミトコンドリアダイナミクスが制御するATPシグナル

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08921
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 野村 政壽 久留米大学, 医学部, 教授 (30315080)
• 研究分担者: 蓮澤 奈央 久留米大学, 医学部, 助教 (00837908)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ミトコンドリアダイナミクス / プリン受容体シグナル / VNUT / DRP1 / 慢性炎症 / NASH

研究実績の概要

ミトコンドリアダイナミクスは生体のエネルギーバランスを感知し、ATP産生を制御する。ミトコンドリア分裂はミトファジーによるミトコンドリア品質管理に不可欠である反面、過食、過栄養に伴いVNUTを介するATP分泌は増加し、プリン受容体シグナルの活性化を介して炎症が惹起され、NASH、肝硬変へと進展する。すなわち、代謝産物であるATPはDAMPとしての作用も併せ持ち、代謝と炎症をリンクさせている。本研究では、ミトコンドリアダイナミクスと小胞型ATP分泌の制御機構の解明を行った。
野生型マウス初代培養肝細胞に高グルコース刺激を与えると、VNUT 遺伝子発現は8h後に約2倍に増加し、DRP1蛋白リン酸化が亢進した。VNUT阻害薬であるクロドロン酸の添加により、培養上清へのATP分泌は完全に抑制され、肝細胞のDRP1リン酸化も抑制されていた。一方、ATPの添加によりDRP1リン酸化の亢進が見られた。これらのことから、VNUTを介する細胞外ATPの分泌に引き続くプリン受容体シグナルがDRP1の活性化制御を通じてミトコンドリアダイナミクスを制御していることが示唆された。次にVNUT欠損マウス初代培養肝細胞を用いた解析を行なった。VNUT欠損マウス肝細胞のミトコンドリアの形態は、高グルコース下においても融合した網状パターンを呈し、野生型マウス初代培養肝細胞にクロドロン酸を添加した場合も同様な結果が示された。野生型マウス初代培養肝細胞にプリン受容体阻害薬MRS2211を添加すると、ミトコンドリア形態は融合傾向を示し、ミトコンドリア分裂に細胞外ATPによるプリン受容体(P2Y13)シグナルの活性化が関与していることを明らかにした。本研究から、DRP1を介したミトコンドリア分裂にVNUTを起点としたプリン受容体シグナルが不可欠であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced Number of Remaining or Healthy Teeth in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-sectional Study Assessed by Dentists or Dental Hygienists in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurinami Noboru、Ashida Kenji、Sugiyama Seigo、Morito Yoko、Hasuzawa Nao、Yoshida Akira、Morita Ayami、Hieshima Kunio、Miyamoto Fumio、Kajiwara Keizo、Jinnouchi Katsunori、Jinnouchi Tomio、Jinnouchi Hideaki、Nomura Masatoshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 ページ: 987～993
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9773-22
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two-year administration of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor brought about marked reduction of body fat independent of skeletal muscle amount or glycemic improvement in Japanese patients with type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Moeko、Goto Yuka、Nagayama Ayako、Yano Mamiko、Sato Shuichi、Tajiri Yuji、Nomura Masatoshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 13 ページ: 117～123
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00512-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of mitochondrial fission protects podocytes from albumin-induced cell damage in diabetic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Tagaya Makoto、Kume Shinji、Yasuda-Yamahara Mako、Kuwagata Shogo、Yamahara Kosuke、Takeda Naoko、Tanaka Yuki、Chin-Kanasaki Masami、Nakae Yuki、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Ishihara Naotada、Nomura Masatoshi、Araki Shin-ichi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 ページ: 166368～166368
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A simplified prediction model for end-stage kidney disease in patients with diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoguchi Toyoshi、Okui Tasuku、Nojiri Chinatsu、Eto Erina、Hasuzawa Nao、Inoguchi Yukihiro、Ochi Kentaro、Takashi Yuichi、Hiyama Fujiyo、Nishida Daisuke、Umeda Fumio、Yamauchi Teruaki、Kawanami Daiji、Kobayashi Kunihisa、Nomura Masatoshi、Nakashima Naoki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 12482
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16451-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Elobixibat, an Inhibitor of Ileal Bile Acid Transporter, on Glucose and Lipid Metabolism: A Single-arm Pilot Study in Patients with T2DM (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinobu Satoko、Hasuzawa Nao、Nagayama Ayako、Iwata Shimpei、Yasuda Junichi、Tokubuchi Rie、Kabashima Masaharu、Gobaru Mizuki、Hara Kento、Murotani Kenta、Moriyama Yoshinori、Ashida Kenji、Nomura Masatoshi
  • 雑誌名: Clinical Therapeutics 巻: 44 ページ: 1418～1426
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2022.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beneficial effects of SGLT2 inhibitor on metabolic inflexibility and visceral fat amount in animal model of obese type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Kento、Sakai Yusuke、Tajiri Yuji、Nomura Masatoshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 ページ: e11012～e11012
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e11012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamin-related protein 1 differentially regulates FcεRI- and substance P-induced mast cell activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Ying、Yu Mang、Matsushita Kazufumi、Liu Chen、Ishihara Naotada、Nomura Masatoshi、Tsai Mindy、Galli Stephen J.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 150 ページ: 1228～1231.e5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 糖尿病治療標的としてのミトコンドリア (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第65回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ミトコンドリア品質管理による認知症予防戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第11回 日本認知症予防学会学術集会
• [学会発表] 肥満症治療とミトコンドリア品質管理 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第43回 日本肥満学会
• [備考] 久留米大学内分泌代謝内科 基礎研究
  • URL: http://med.kurume-u.com/kenkyu/kiso.html