染色体不安定性が関わる多発癌発生の機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08940
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 野田 弘志 自治医科大学, 医学部, 教授 (00382937)
• 研究分担者: 鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 教授 (70332369) ; 力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 多発癌 / 染色体不安定性 / セントロメア / Satellite α transcript / 脱メチル化異常

研究実績の概要

【研究目的】癌患者は、術後の残存臓器に新たな腫瘍性病変を高率に生じます。その機序は明らかではありませんが、発癌の母地「field cancerization」の関与が考えられます。この領域には、さまざまな遺伝子の異常が報告されていますが、我々はメチル化修飾に注目してきました。正常な染色体分配にはセントロメア領域のメチル化が必須で、そこから転写されるnon-cording RNAであるSatelliteαtranscript (SatA)により染色体の均等分配が司られます。
我々はセントロメア領域のメチル化異常によりSatAが過剰発現し、特定の染色体に数的異常が生じる事を明らかにしました。この変化は癌部のみならず癌の背景粘膜でも認められ、特に多発癌の背景粘膜で高値を示すことから、SatAは多発癌の「field cancerization」に関わると考えています。昨今の縮小手術の普及は異時性発癌のリスクを助長すると懸念され、その機序の解明は喫緊の課題です。SatAが関わる多発癌発生の機序を明らかにします。
【研究実績】マウスMajar SatA(mSatA)配列を搭載したレンチウイルスベクターを作成し、マウスの乳癌発生モデルを用いました。乳癌発生を促進するためDMBAを経口投与し、マウス生体の乳管内にレンチウイルスを投与したところ、観察期間内では介入群および対象群とも肉眼的には乳癌の発生は見られませんでした。そこで、マウスmSatA配列を搭載したレンチウイルスベクターでの検討を中止して、レトロウイルスベクターを作製しました。現在、このレンチウイルスベクターを用いてin vitroでの検証を行い、vivoへの検討に進めます。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating tumor DNA in molecular assessment feasibly predicts early progression of pancreatic cancer that cannot be identified via initial imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Fumiaki、Suzuki Koichi、Aizawa Hidetoshi、Endo Yuhei、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Kato Takaharu、Noda Hiroshi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-023-31051-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid biopsy leads to a paradigm shift in the treatment of pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Fumiaki、Suzuki Koichi、Noda Hiroshi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 28 ページ: 6478～6496
  • DOI: 10.3748/wjg.v28.i46.6478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of DNA hypomethylation alterations by gastric and bile acids promotes chromosomal instability in Barrett’s epithelial cell line (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Iku、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Tamaki Sawako、Endo Yuhei、Ichida Kosuke、Muto Yuta、Watanabe Fumiaki、Saito Masaaki、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25279-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of satellite RNAs in heterochromatin induces chromosomal instability and reflects drug sensitivity in mouse cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Sawako、Suzuki Koichi、Abe Iku、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Watanabe Fumiaki、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Miyakura Yasuyuki、Ohta Satoshi、Tago Kenji、Yanagisawa Ken、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15071-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IκBζ regulates the development of nonalcoholic fatty liver disease through the attenuation of hepatic steatosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Hideki、Hayakawa Morisada、Baatartsogt Nemekhbayar、Kakizawa Nao、Ohto-Ozaki Hiromi、Maruyama Takashi、Miura Kouichi、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki、Ohmori Tsukasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15840-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome?wide DNA hypomethylation drives a more invasive pancreatic cancer phenotype and has predictive occult distant metastasis and prognosis potential (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Yuhei、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Tamaki Sawako、Aizawa Hidetoshi、Abe Iku、Watanabe Fumiaki、Kato Takaharu、Saito Masaaki、Futsuhara Kazushige、Noda Hiroshi、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 ページ: -
  • DOI: 10.3892/ijo.2022.5351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic use of pegfilgrastim enables the management of severe neutropenia without dose delays in patients with metastatic colorectal cancer treated with TAS?102 plus bevacizumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Sawako、Ishikawa Hideki、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Maemoto Ryo、Abe Iku、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Watanabe Fumiaki、Futsuhara Kazushige、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Miyakura Yasuyuki、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.3892/mco.2022.2536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 転移性胃癌患者における循環腫瘍細胞を用いた血液モニタリングシステムの臨床応用(Clinical application of the blood monitoring system using circulating tumor cells in metastatic gastric cancer patients)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 市田 晃佑, 武藤 雄太, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page MS3-4(2022.09)
• [学会発表] ゲノム全域のDNA異常低メチル化は染色体不安定性を介して膵癌の浸潤能を増加させ潜在性転移及び予後を予測する(DNA hypomethylation makes pancreatic cancer more invasive and has predictive occult metastasis and prognosis potential)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕平, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 阿部 郁, 渡部 文昭, 加藤 高晴, 齊藤 正昭, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page P-1096(2022.09)
• [学会発表] 染色体不安定生に関連するサテライトRNA過剰発現による薬剤感受性の検討(Satellite RNAs-induced chromosomal instability reflects on drug sensitivity in mouse cancer cells.)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page P-1068(2022.09)
• [学会発表] PTX+RAM療法が与えるNivolumab療法の治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会77回 Page P100-2(2022.07)
• [学会発表] ペグフィルグラスチムを用いたTAS-102+ベバシズマブの併用療法の副作用マネジメントについての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 辻仲 眞康, 宮倉 安幸, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page DP-147-7(2022.04)
• [学会発表] ゲノム全域のDNA異常低メチル化は染色体不安定性を介して膵癌の浸潤能を増加させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕平, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 相澤 栄俊, 阿部 郁, 前田 晋平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page DP-118-4(2022.04)
• [学会発表] KRAS変異循環腫瘍DNAを利用したCA19-9のcutoffで膵癌患者の予後を予測する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡部 文昭, 鈴木 浩一, 相澤 栄俊, 遠藤 裕平, 前田 晋平, 加藤 高晴, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page SF-033-3(2022.04)