| 研究課題/領域番号 |
20K08948
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)
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| 研究分担者 |
石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318)
古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198)
鈴木 貴 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10261629)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | アミノ酸代謝 / 乳癌 / メタボローム解析 / LAT1 |
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| 研究実績の概要 |
癌細胞には、その活発な増殖を維持するため、正常細胞とは異なる代謝経路が存在する。この現象は代謝リプログラミングと呼ばれ、ワールブルグ効果（多量に糖を消費する嫌気性代謝の亢進）がその代表格であり、この糖代謝の変化はFDG-PETに応用されている。一方、薬物療法によりFDGの集積が消失(すなわち糖代謝が消失)した症例であってもその半数に腫瘍が残存しているという知見から、糖代謝非依存的な癌代謝機構が存在し腫瘍細胞の生存に寄与していると考えられる。しかし、乳癌の領域においてはこのような糖代謝を代替し、かつ薬剤抵抗性を惹起する代謝リプログラミングの詳細なメカニズムはまだ明らかになっていない。
我々はその点に着目し、アミノ酸代謝を耐性付与機序の一つと考えた。そこで、術前化学療法前後でのアミノ酸トランスポーター(LAT1)の発現の変化と薬剤性感受性について、術前化学療法を施行したHER2陰性乳癌患者106例を用いて検討した。既存の報告ではER陰性、Ki-67標識率高値で有意に治療効果が高い事が知られており、本研究でもER陰性ではKi-67標識率と相関するLAT１陽性患者でpCR率が高く矛盾しない結果だった。一方でER陽性症例では、LAT１陽性患者ではpCR率は有意に低く異なる結果であり、LAT1がER陽性乳癌の治療抵抗性と関わる新しい指標となる可能性が示された。さらに、2020度はER陽性HER２陰性細胞株であるMCF７細胞株を用いてLAT1遺伝子をノックアウトしたMCF7-LAT1ノックアウト細胞株を樹立し、コントロールと比較しドセタキセルに対する感受性が高い事から、ER陽性HER2陰性乳癌においてLAT１が化学療法耐性に関与することを初めて明らかにした。この結果から、ER陽性HER2陰性乳癌におけるLAT1阻害剤と化学療法の併用の可能性が示され、論文として公表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前述のとおりER陽性乳癌におけるLAT1の発現が化学療法の耐性に関わることをすでに報告しており、概ね順調に進展している。
研究計画では術前化学療法前後での組織検体を採取する予定であったが、薬物療法施行後の組織採取が難しく（施行後に完全奏功を得られたもの・遺残腫瘍が少ないものが多かったため）、手術施行症例（118例）の手術検体にてCE-MSを用いたメタボローム解析を行った。subtype別(ER陽性:Luminal type, HER2陽性:HER2 type, ER/HER2陰性:Triple negative type)に代謝産物の特徴がみられたため、現在それらの代謝産物の輸送に関わるトランスポータや酵素の発現(LAT1,LAT3, SDHA, SDHB, xCT)について検討を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、上記臨床検体を用いて得られたLAT１も含めたアミノ酸代謝のリプログラミングの結果が、薬剤感受性（化学療法・内分泌療法）に及ぼす影響について検討する。
また、乳癌におけるLAT1を新規標的とした治療の可能性について検討するため、LAT1ノックアウト/過剰発現細胞株を用いた実験を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度は試薬及び消耗品の使用が当初の想定よりも少なかったため、次年度の試薬購入等に繰り越した。
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