癌微小環境の腫瘍関連マクロファージ・免疫逃避機構を中心とした治療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08957
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
• 研究分担者: 池本 哲也 徳島大学, 病院, 特任教授 (20398019) ; 居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌関連線維芽細胞

研究実績の概要

本研究では腫瘍微小環境構築のkey regulatorである腫瘍関連マクロファージ（TAM）に着目し、Cancer cell-TAM interactionやTAMにより誘導される癌関連線維芽細胞（CAF）による癌難治性の機序解明を目的とする。
まず、マクロファージを、Cancer-CM（conditioned medium）・CAF-CM・TAM-CMで培養し、TAM1 (Ca.)・TAM2 (CAF)・TAM3 (TAM)を作成した。TAM3 (TAM)ではIL-6が上昇しており、TAM自身のTAM誘導能はないことが証明された。TAM1 (Ca.)-CM・TAM2 (CAF)-CMは、腫瘍増殖能・浸潤能とも増強し、特に TAM2 (CAF)-CMは他のCMと比較し、PAI-1分泌能が増強していた。PAI-1阻害は、TAM2 (CAF)-CMでのみ、腫瘍増殖能・浸潤能を低下した。CAF-CMのみのPAI-1産生性TAM誘導の要因については、CAF-CMではCXCL12が高濃度で、CAF-CMに対するCXCL12抗体が、TAM2 (CAF)の特徴的機能であるPAI-1分泌能が低下させることを確認した。
さらに、線維芽細胞も同様の手法でCAF1 (Ca.)・CAF2 (TAM)・CAF3 (CAF)を作成した。CAF1 (Ca.)-CM・CAF2 (TAM)-CM・CAF3 (CAF)-CMは正常線維芽細胞（Lx2）-CMより腫瘍増殖能・浸潤能とも増強し、特に CAF2 (TAM)-CMは他のCMと比較し、osteopontin分泌能が増強しており、osteopontin阻害は CAF2 (TAM)により増強した腫瘍増殖能・浸潤能を低下した。
これらのことから、本研究では癌から誘導されたTAM、CAFから誘導されたTAM、TAMから誘導されたCAFなどの腫瘍微小環境におけるinterctionが確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Curcumin-Mediated Resistance to Lenvatinib via EGFR Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Morine Y, Xu C, Nakasu C, Wada Y, Teraoku H, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Shimada M, Goel A.
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 ページ: 612-612
  • DOI: 10.3390/cells12040612.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential amino acids as diagnostic biomarkers of hepatocellular carcinoma based on metabolic analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morine Y, Utsunomiya T, Yamanaka-Okumura H, Saito Y, Yamada S, Ikemoto T, Imura S, Kinoshita S, Hirayama A, Tanaka Y, Shimada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 22 ページ: 1286-1298
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28306.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of apparent diffusion coefficient on prognosis of early hepatocellular carcinoma: a case control study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Teraoku H, Waki Y, Nakasu C, Shimada M.
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 23 ページ: 63-63
  • DOI: 10.1186/s12893-022-01892-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of L-type amino acid transporter 3 on the prognosis of hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Selenge B, Yamada S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Teraoku H, Shimada M.
  • 雑誌名: Oncology Letter 巻: 24 ページ: 418-418
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13538.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the VEGF signaling pathway attenuates tumo-associated macrophage activity in liver cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okikawa S, Morine Y, Saito Y, Yamada S, Tokuda K, Teraoku H, Miyazaki K, Yamashita S, Ikemoto T, Imura S, Shimada M.
  • 雑誌名: Oncology Report 巻: 47 ページ: 71-71
  • DOI: 10.3892/or.2022.8282.
  • 査読あり
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞の糖代謝を標的とした治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田佑馬, 西正暁, 陳術海, 森根裕二, 吉川幸造, 徳永卓哉, 中尾寿宏, 柏原秀也, 高須千絵, 良元俊昭, 山下祥子, 岩川陽介, 島田光生
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌の腫瘍微小環境形成における癌関連線維芽細胞の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 仲須千春, 山下祥子, 森根裕二, 山田眞一郎
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する集学的治療におけるConversion surgeryの意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森根裕二, 齋藤裕, 島田光生
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する肝切除の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森根裕二, 齋藤裕, 山田眞一郎, 寺奥大貴, 池本哲也, 島田光生
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるmiRNA-132, 142-5pを介したLenvatinib耐性機序の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 髙須千絵, 仲須千春, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 寺奥大貴, 沖川昌平, 島田光生
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌腫瘍微小環境におけるNrf2/VEGFシグナルを介した癌細胞とTAMの相互作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺奥大貴, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 島田光生
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞における糖代謝に着目した治療法の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田佑馬, 西正暁, 森根裕二, 吉川幸造, 徳永卓哉, 中尾寿宏, 高須千絵, 柏原秀也, 良元俊昭, 島田光生
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝癌微小環境におけるNrf2/VEGFシグナルを介した肝癌細胞とTAMの相互作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺奥大貴, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 仲須千春, 島田光生
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会