多領域検体・多層オミックス解析で多様性を凌駕する真の肝内胆管がん治療標的の同定

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08960
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 内田 博喜 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30448550)
• 研究分担者: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 江口 英利 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: BCAA / mTOR / BCAT1 / 中立進化 / 代謝産物における多様性の喪失

研究実績の概要

われわれは肝内胆管がん(ICC)12例原発性(77例の検体)において症例間多様性を凌駕して普遍的に存在し腫瘍内多様性もないクローナルな治療標的分子または機構について多層オミックス解析(ゲノム/転写産物/蛋白/代謝産物）にて解析した。
本研究は、ICCの進化を解明し、ICC特有の代謝特性を明らかにすることを目的とし、腫瘍内および腫瘍間の不均一性を包含する多領域サンプリングによりICC発症に関連する代謝経路を調査する。その結果、症例ごとに異なるドライバー遺伝子を持つICCの腫瘍内多様性は、腫瘍のステージに関わらず、中立進化を示すことが示された。またBCAT1 と BCAT2 の発現量が「BCAA; Val Leu Ile 分解経路」の関与を示唆した。すなわちICCではBCAAがmTORシグナルを介した細胞増殖や浸潤を促進していた。またBCAA活性化環境においてICCはBCAT1およびBCAT2発現によりmTORシグナルを活性化することも示唆された。
さらにICC症例におけるBCAA分解経路活性と予後との関連を検討するため、ICC腫瘍103例（ICC137例、ECC74例、胆嚢がん28例）のマッチしたトランスクリプトームデータとコホート生存情報の解析を行った。KEGGで「BCAA分解」に関連する44遺伝子を選択し、各症例についてBCAA分解経路の活性を算出した。そして、スコアが50％未満の症例を「BCAA分解経路活性が低い」、スコアが50％以上の症例を「BCAA分解経路活性が高い」と分類した。BCAA分解経路活性が高いグループと低いグループを比較したところ、BCAA分解経路活性が低いグループは全生存率が低いことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent epigenetic alterations in transcription factors after a sustained virological response in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Araki H, Saito H, Masuda T, Miura F, Inoue K, Shimagaki T, Mano Y, Iguchi T, Morita M, Toh Y, Yoshizumi T, Ito T, Mimori K.
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6(12) ページ: 854-863
  • DOI: 10.1002/jgh3.12833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Dis Sci. 巻: 67(8) ページ: 3817-3830
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07266-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) ページ: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582.
  • 査読あり
• [学会発表] 肝内胆管癌における新規ドライバー遺伝子NTSR1の同定とその臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 博喜, 北川 彰洋, 高橋 純一, 梅田 健二, 江頭 明典, 折田 博之, 増田 隆明, 三森 功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会