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2020 年度 実施状況報告書

不均一な乳がんに特異的な腫瘍抗原の同定と免疫細胞活性化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08968
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

有馬 好美  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20309751)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードがんの不均一性
研究実績の概要

がんはゲノム変異やエピゲノム変化に基づく多様性を有し、同一腫瘍内には性質の異なるがん細胞が混在する。この腫瘍内不均一性は、がんの悪性化および治療抵抗性の重要な要因となることが知られている。マウスモデルを基盤として、不均一ながん組織を破壊した際に特異的に検出される腫瘍抗原を同定するとともに、免疫機構を活性化する新規治療のターゲットを明らかにし、本研究期間内に、不均一な乳がんの根治につながる免疫治療法の分子基盤および分子機構を解明したい。これまでに、ヒト由来の異なる2種類のトリプルネガティブ乳がん細胞株を混合して、免疫不全マウスの乳腺組織に移植することによって不均一ながん組織を構築した。この不均一乳がんモデルは、上皮性がん細胞と間葉系がん細胞から成るものである。このxenograft(異種移植)マウスモデルに加え、当該年度においては、よりヒトに近い腫瘍免疫系を反映したシンジェニック(同系移植)マウスモデルの構築を行った。これは、免疫系が保たれた同系マウスへのtumor-initiating cellsの移植に基づくものであり、免疫細胞などのがん周辺微小環境とがん細胞との相互作用を解析することが可能である。構築したシンジェニックマウスモデルが、CDX (cell line-derived xenograft)やPDX(patient-derived xenograft)に代わる、もしくは補完可能な非臨床実験モデルとなりうると考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナ禍の影響により、実験を中断しなければいけない時期があったため、やや遅れている。乳がんに先立ち、肺腺がんおよび胆道がんについてtumor-initiating cellsを樹立した。これらの細胞は、免疫系が保たれた同系マウスへの移植により、高効率にがんを形成することができた。マウスにおいて形成された腫瘍の病理像は、それぞれヒト肺腺がんおよび胆道がんの病理像と酷似していることが分かった。現在、それらマウス腫瘍における免疫細胞について解析を行っているところである。腫瘍組織内にはPD-L1発現細胞が含まれており、免疫組織染色の解析よりCD4+T細胞とCD8+T細胞の存在も確認できたことから、本研究の基盤となるシンジェニックマウスモデルが確立できたと考える。

今後の研究の推進方策

確立した肺腺がんおよび胆道がんマウスモデルにおけるがんの不均一性および免疫細胞との相互作用について解析を進める。さらに、肺腺がん・胆道がんマウスモデル作製法を応用して乳がんのtumor-initiating cellsを樹立する。肺腺がん・胆道がん・乳がんモデル(細胞およびマウス)を用いて、腫瘍内不均一性と免疫機構との関連について解析し、がん細胞と腫瘍周辺微小環境との相互作用メカニズムを解明する。さらに、臨床サンプルを用いて、がん組織の複雑性とがんの悪性度および治療抵抗性との関係について明らかにするとともに、免疫細胞の意義について明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

(理由)出席する予定だった国際学会がweb開催となり出席を見合わせた。国内学会についてもweb開催となったため出張が中止となった。

(使用計画)学会が開催されれば出席するための旅費および学会参加費として使用する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Oncogenic KRAS?expressing organoids with biliary epithelial stem cell properties give rise to biliary tract cancer in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Kasuga Akiyoshi、Semba Takashi、Sato Ryo、Nobusue Hiroyuki、Sugihara Eiji、Takaishi Hiromasa、Kanai Takanori、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/cas.14703

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lung Adenocarcinoma Mouse Models Based on Orthotopic Transplantation of Syngeneic Tumor-Initiating Cells Expressing EpCAM, SCA-1, and Ly6d2020

    • 著者名/発表者名
      Semba Takashi、Sato Ryo、Kasuga Akiyoshi、Suina Kentaro、Shibata Tatsuhiro、Kohno Takashi、Suzuki Makoto、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 12 ページ: 3805~3805

    • DOI

      10.3390/cancers12123805

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting of cancer stem cells by differentiation therapy2020

    • 著者名/発表者名
      Arima Yoshimi、Nobusue Hiroyuki、Saya Hideyuki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 ページ: 2689~2695

    • DOI

      10.1111/cas.14504

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular and cellular mechanisms underlying brain metastasis of breast cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Hosonaga Mari、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
    • 雑誌名

      Cancer and Metastasis Reviews

      巻: 39 ページ: 711~720

    • DOI

      10.1007/s10555-020-09881-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] CDK4/6阻害剤によるがん細胞制御2021

    • 著者名/発表者名
      有馬好美
    • 学会等名
      第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 招待講演
  • [備考] 慶應義塾大学医学部先端医科学研究所遺伝子制御研究部門ホームページ

    • URL

      https://www.genereg.jp/html/staff/AssProf/Arima/

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公開日: 2021-12-27  

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