| 研究課題/領域番号 |
20K08992
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
大塚 弘毅 杏林大学, 医学部, 講師 (70439165)
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| 研究分担者 |
渡邊 卓 杏林大学, 医学部, 教授 (00191768)
松島 早月 杏林大学, 医学部, その他 (80231596)
大西 宏明 杏林大学, 医学部, 教授 (80291326)
苣田 慎一 杏林大学, 医学部, 学内講師 (90639791)
山崎 聡子 杏林大学, 医学部, 助教 (90782863)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 発がんリスク / germline変異 / ゲノム編集 / メダカ実験 / ゲノム不安定性 / RAD50 / ataxia-telangiectasia / 予防 |
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| 研究実績の概要 |
がんの家族歴があり、重複がんを発症した若年症例を経験した。本症例におけるCGP検査にて、腫瘍の遺伝子はMSI-HとTMB-Hのゲノム不安定性を呈していた。また発がんリスクと考えられるDNA修復遺伝子RAD50のgermline変異を同定した。このRAD50変異はVUSであるため、RAD50変異情報を臨床に活用するために、変異の発がん性や発がん性以外の臨床的意義を明らかにしようと考えた。しかしながら、症例数が極めて少なく、症例集積にかなりの長期間を要することが予想され、臨床的に解析することは困難であると考えた。そこで、変異解析に有用であるメダカ動物実験に着目した。ゲノム編集技術でメダカRAD50遺伝子に本症例で検出されたRAD50変異と同様の変異を導入した透明メダカを用いた動物実験を行った。その結果、変異メダカでは、腫瘍の発生に加え、毛細血管拡張、小脳性運動失調、免疫学的異常、短命、紫外線高感受性といったヒトのゲノム不安定性疾患のひとつである毛細血管拡張性運動失調症(ataxia-telangiectasia;A-T)を発症した。単細胞レベルでは、RAD50はMRE11とNSB1とともにMRN複合体を形成し、ATMを活性化することによってDNA損傷修復を担うことが証明されている。従って、RAD50変異はMRN複合体-ATM経路の異常によりDNA修復異常を引き起こし、A-Tというゲノム不安定性疾患を個体レベルで発症させることは科学的にも理に適っており、我々はそれを脊椎動物レベルで裏付けた。この研究結果がきっかけとなり、同変異保因者を注意深く観察することにより、保因者がゲノム不安定症状を有することを確認できた。また変異メダカは紫外線非曝露下で寿命が延長することを見出した
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
学会、論文発表を行った。追加実験が進行中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
追加実験結果を学会、論文発表する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
追加実験の実施が遅れたため
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