肝胆膵領域のがん間質の線維化についての解析 新たなバイオマーカーや治療標的の探索

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08996
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 祝迫 惠子 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (70625300)
• 研究分担者: 趙 向東 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定助教 (00444464) [辞退] ; 瀬尾 智 京都大学, 医学研究科, 講師 (70646546)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肝内胆管癌 / 線維化

研究実績の概要

肝胆膵領域のがん組織の多くは「がん間質の線維化」という共通した病理組織学的所見があることから、がん間質に存在する免疫細胞や筋線維芽細胞について、組織学的、細胞の形態、遺伝子発現解析を行い、その役割や相互作用を明らかにすることを目的とし、今年度は、肝内胆管がんの免疫組織学的解析を行い、予後との関連について解析した。これまでに、肝内担癌がんについて、がん組織へのCD8陽性T細胞、CD4陽性T細胞、CD20陽性B細胞の浸潤やFOXP3陽性T制御性T細胞の浸潤が予後に関連することを確認していたが、今年度はCD68陽性マクロファージ、CD66b陽性好中球などミエロイド系細胞の解析を行い予後との関連について解析した。リンパ球系とは異なる組織領域に分布するため、定量化について検討が必要と考えている。CD68陽性マクロファージ、CD66b陽性好中球は、T細胞やB細胞に比べて、症例によっては非常に浸潤が多く、組織から抽出したRNAを用いたqRT-PCRによる遺伝子発現解析と病理組織学的解析との相関についても検討を行う。
肝内胆管がんのがん間質に豊富に存在する細胞外基質について、コラーゲンのタイプ別に識別し、定量的解析を行い、非がん部に比較してがん部にはコラーゲンタイプ3が多く存在することが、遺伝子発現レベルの解析でも確認することができた。
がん組織の各種因子について、予後との関連を明らかにすることで、新たな治療標的を見出せる可能性があると考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度も、新型コロナ禍により、臨床検体の新たな収集が困難な状況となったが、本研究課題は保存済の臨床検体を用いるため、大きな影響を受けることなく研究を進めることができた。研究体制として、京都大学に研究分担者を置き、研究を進めることができた。

今後の研究の推進方策

免疫組織学的解析を膵がんについても行う。免疫組織学的解析においては、多重染色の手法を用いて、複数の種類のリンパ球を連続切片でなく、一枚のスライド上に描出しそのlocalizationを示したいと考えている。予後関連因子を抽出し、がんの増生に免疫細胞や筋線維芽細胞が与える影響について、in vitroで各種がん細胞株との共培養、薬剤添加による影響を検証し、治療標的としての可能性を検討する。

次年度使用額が生じた理由

20,494円が残額として残ったが、研究はおおむね予定通りに行うことができた。差額が生じた理由は、キャンペーンなどにより試薬を安く購入できたためである。

研究成果

• [雑誌論文] In situ vaccination using unique TLR9 ligand K3-SPG induces long-lasting systemic immune response and synergizes with systemic and local immunotherapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takahashi K, Yaku H, Kobiyama K, Iwaisako K, Zhao X, Shiokawa M, Uza N, Kodama Y, Ishii KJ, Seno H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 2132
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05702-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of the immune environment in bone marrow from children with recurrent B cell precursor acute lymphoblastic leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mikami T, Kato I, Wing JB, Ueno H, Tasaka K, Tanaka K, Kubota H, Saida S, Umeda K, Hiramatsu H, Isobe T, Hiwatari M, Okada A, Chiba K, Shiraishi Y, Tanaka H, Miyano S, Arakawa Y, Oshima K, Koh K, Adachi S, Iwaisako K, Ogawa S, Sakaguchi S, Takita J.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113(1) ページ: 41-52
  • DOI: 10.1111/cas.15186.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mouse model for cholestasis-induced liver fibrosis resolution by cholecystojejunostomy. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(9):2493-2500. doi: 10.1111/jgh.15406. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Taura K, Iwaisako K, Masano Y, Uemoto Y, Kimura Y, Nam NH, Nishino H, Ikeno Y, Okuda Y, Nishio T, Yamamoto G, Seo S, Uemoto S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 36(9) ページ: 2493-2500
  • DOI: 10.1111/jgh.15406.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sinusoidal Obstruction Syndrome Promotes Liver Metastatic Seeding of Colorectal Cancer Cells in a Rat Model. Anticancer Res. 2021;41(4):1803-1810. doi: 10.21873/anticanres.14946. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishino H, Okuno M, Seo S, Toda R, Yoshino K, Kasai Y, Satoh M, Iwaisako K, Taura K, Hatano E.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41(4) ページ: 1803-1810
  • DOI: 10.21873/anticanres.14946.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda K,Hishiki T,Yamamoto S,Yamamoto T,Miura N,Kubo A, toh M,Chen WY,Takano M,Yoshikawa T,Kasamatsu T,Sonoda S,Yoshizawa H,Nakamura S,Itai Y,Shiota M,Koike D,Naya M,Hayakawa N,Naito Y,Matsuura T,Iwaisako K,Masui T,Uemoto S,Nagashima K,Hashimoto Y,Sakuma T,Matsubara O,Huang W,Ida T,Akaike T,Masugi Y, Suematsu M et al.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 41 ページ: 101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunotherapy-based targeting of MSLN + activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio T, Koyama Y, Liu X, Rosenthal SB, Yamamoto G, Fuji H, Baglieri J, Li N, Brenner LN, Iwaisako K, Taura K, Hagood JS, LaRusso NF, Bera TK, Pastan I, Brenner DA, Kisseleva T.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 118(29) ページ: e2101270118
  • DOI: 10.1073/pnas.2101270118.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The association of regulatory T cells with tumor infiltrationg lymphocytes and fibrosis in non-HCC liver cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuji H, Iwaisako K, Ohkubo S, Seo S, Taura K, Asagiri M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Kisseleva T, Brebber D, Hatano E.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Oral administration of IgA attenuates cholestatoc liver injury via microbiota modulation in mice. AASLD The Liver Meeting, 2021/11/12-15, 国外, ポスター. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsushima H, Zhao X, Ohkubo S, Hatano E, Shinkura R, Iwaisako K.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FOLFOX誘導性マイクロミニブタSOSモデルにおける肝障害と神経障害についての検証ならびにリコモジュリンを併用した予防モデルに関する検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田怜、瀬尾智、堀佑太郎,、上本裕介、森野甲子郎、楊知明、奥野将之、佐藤元彦、荻原孝史、中川俊作、松井宏行、新井康之、中川貴之、祝迫惠子、川口博明、鶴山竜昭、波多野悦朗、田浦康二朗.
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 外科医が行う臓器保存の研究とその副次的効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金光瑛彰、趙向東、祝迫惠子、八木真太郎、萩原正敏
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞株は遺伝子発現プロファイルによって肝細胞様と線維芽細胞様の2つのクラスターに分けられる對馬啓、藤浩明、大久保咲希、祝迫惠子. 第80回日本癌学会学術総会, 2021/9/30-10-2, 国内, ポスター. (2021)
  • 著者名/発表者名: 對馬啓、藤浩明、大久保咲希、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝内胆管癌における免疫細胞浸潤と予後との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大久保咲希、藤浩明、對馬啓、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌における所属リンパ節でのCD169陽性マクロファージの発現と予後との関連の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小濱仁志、祝迫惠子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会