超偏極13C-MRIによる腫瘍内でのLDH阻害剤作用の可視化と大腸癌治療への応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09054
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大嶋 野歩 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70571454)
• 研究分担者: 兵藤 文紀 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (10380693) ; 久森 重夫 京都大学, 医学研究科, 助教 (50534351) ; 板谷 喜朗 京都大学, 医学研究科, 助教 (80814029)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 癌代謝 / 超偏極13C-MRI / ピルビン酸代謝 / LDH阻害 / 解糖系 / OxPhos

研究実績の概要

2022年度についてはこれまでに得られた各種癌細胞株の代謝プロファイリング・代謝阻害剤による代謝変容の結果を元に、大腸癌細胞株HT29由来の担がんマウスモデルを用いて超偏極13C-MRIを撮像する手法でin vivo代謝モニタリングを行った。
これらの薬剤による生体腫瘍内でのピルビン酸代謝状態と代謝阻害剤のon-target効果（代謝変容）を観察できることが明らかとなった。また、これらの結果を元に担がんマウスモデルに対して各代謝阻害剤を投与したところ、実際に抗腫瘍効果が得らことが明らかとなった。
本研究全体を通じて、担がんマウスモデルながら、(1)大腸がん細胞に対するLDH阻害剤の薬剤効果が有ること、(2)超偏極13C-MRIを用いることで生体腫瘍組織内LDH活性をリアルタイムに観察できること、(3)超偏極13C-MRIを用いてLDH阻害剤（低分子代謝阻害剤）の治療効果判定及び治療効果予測が可能であること、を明らかにすることができた。すなわち、新しい画像技術である超偏極13C-MRIを用いて腫瘍内LDH活性を可視化することで、LDH活性が高い“解糖系依存型”の癌を抽出し、LDH阻害剤のがん組織内でのLDH阻害効果を評価し、実際にLDH阻害剤による抗腫瘍効果が得られる腫瘍の選別が可能である、ということを明らかにすることができた。
以上から、超偏極13C-MRIによる大腸がん組織内代謝のリアルタイムな可視化によって治療選択を行うという、超偏極13C-MRIを用いた新しい癌代謝標的治療モデルを臨床へ応用できる可能性があることも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Timing of real‐time indocyanine green fluorescence visualization for lymph node dissection during laparoscopic colon cancer surgery (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Kinoshita, Kenji Kawada, Yoshiro Itatani, Ryosuke Okamura, Nobu Oshima, Tomoaki Okada, Koya Hida, Kazutaka Obama
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 408 ページ: AN38
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02808-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-guided design enables development of a hyperpolarized molecular probe for the detection of aminopeptidase N activity in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Hiroyuki Yatabe, Iori Tamura, Yohei Kondo, Ryo Ishida, Tomohiro Seki, Keita Hiraga, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Keisuke Saito, Nobu Oshima, Hiroshi Ishikita , Kazutoshi Yamamoto , Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: American Association for the Advancement of Science (AAAS) 巻: 8 ページ: eabj2667
  • DOI: 10.1126/sciadv.abj2667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Application of Hyperpolarized 13C-MRI to Cancer Treatment: Real-Time Monitoring of Pyruvate Metabolic Fluxes in Vivo and Targeting Intra-Tumor Metabolic Plasticity with Small Molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobu OSHIMA, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 巻: 235 ページ: S5-S16
  • DOI: 10.1097/01.XCS.0000893008.02117.d2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Application of Hyperpolarized 13C-MRI to Cancer Treatment: Real-time monitoring of pyruvate metabolic fluxes in vivo and targeting intra-tumor metabolic plasticity with small molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobu Oshima, Yuki Aisu, Ryo Ishida, Shun kishimoto, Shigeo Hisamori, Shigeru Tsunoda, Satoshi Kaihara, Kazutaka Obama, Murali C. Krishna, Len Neckers
  • 学会等名: American College of Surgeons, Clinical Congress 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Application of Hyperpolarized 13C-MRI to Cancer Treatment: Real-time monitoring of pyruvate metabolic fluxes in vivo and targeting intra-tumor metabolic plasticity with small molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobu Oshima, Yuki Aisu, Ryo Ishida, Shun kishimoto, Shigeo Hisamori, Shigeru Tsunoda, Satoshi Kaihara, Kazutaka Obama, Murali C. Krishna, Len Neckers
  • 学会等名: American College of Surgeons: Owen H Wangensteen Scientific Forum 2022, Excellence in reserach
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 超偏極13C-MRIによる腫瘍組織内でのピルビン酸代謝の動的観察とセラノスティクスへの展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大嶋 野歩, 愛須 佑樹, 久森 重夫, 角田 茂, 兵藤 文紀, 松尾 政之, 板谷 喜朗, 橋田 裕毅, 貝原 聡, 小濱 和貴
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 外科医からみた超偏極・代謝 MRI イメージング:ユーザーの視点から (2022)
  • 著者名/発表者名: 大嶋野歩
  • 学会等名: 日本磁気共鳴医学会:スタディグループミーティング「臨床応用を指向する超偏極・代謝 MRIイメージング」
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器癌でのピルビン酸代謝モニタリングと治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 愛須佑樹, 大嶋野歩, 花田圭太, 岡田倫明, 板谷喜朗, 久森重夫, 角田茂, 河田健二, 兵藤文紀, 松尾政之, 小濱和貴
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Comprehensive monitoring of pyruvate metabolism in cancer cells and tumors reveals vulnerability to metabolic inhibition therapy with small molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobu Oshima, Yuki Aisu, Shigeo Hisamori, Shigeru Tsunoda, Hiroki Hashida, Kenji Uryuhara, Hiroyuki Kobayashi, Masato Kondo, Koji Kitamura, Satoshi Kaihara, Kazutaka Obama, Krishna C. Murali, Len M. Neckers.
  • 学会等名: The AACR Annual Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] A newly designed hyperpolarized molecular probe enables the in vivo detection of aminopeptidase N activity from the tumor regions in animals (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yatabe, Yutaro Saito, Iori Tamura, Yohei Kondo, Ryo Ishida, Tomohiro Seki, Keita Hiraga, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Keisuke Saito, Nobu Oshima, Hiroshi Ishikita, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 学会等名: World Molecular Imaging Congress (WMIC) 2022
  • 国際学会
• [備考] Excellence in Research Awards Recipients 2022
  • URL: https://journals.lww.com/journalacs/Fulltext/2022/11001/American_College_of_Surgeons__Owen_H_Wangensteen.5.aspx