細胞特性を利用した大腸癌幹細胞分離による癌幹細胞理解と大腸癌幹細胞の治療標的化

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09056
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10528483)
• 研究分担者: 高橋 秀和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師(常勤) (10528508)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 癌幹細胞 / 低プロテアソーム活性 / 低酸素誘導遺伝子

研究実績の概要

大腸癌幹細胞(CSC)に関する既存研究では、これをターゲットとした治療の確立には至っていない。この点を改善するために表面マーカではなく、CSCの基本的特徴である低プロテアソーム活性（LPA）に着目して研究を進めてきた。低プロテアソームを標識するimaging vectorを利用してLPA大腸癌細胞を分離し、高い癌細胞性を検証してきた。さらに、LAPが癌幹細胞性とどのようなかかわりを持つのかを検討し、癌幹細胞治療につなげるべく機能解析を進めるため、LPA下での遺伝子発現変化を明らかにした。
最も有力であると考えられた、Wnt経路の上流遺遺伝子は大腸癌においてその発現が抑制されていた。また、これを癌細胞に強制発現させると細胞増殖能が有意に低下した。in vitroではこの遺伝子は癌抑制的に働くことが明らかとなった。作成したノックアウトマウスにおいて自然発癌への寄与を検討したが、この遺伝子の単一のノックアウトでは明らかな自然発癌は見られず、大腸ポリープの発生も認められなかった。引き続き、科学的な刺激を併用した発癌モデルの作成を実験中である。
実験の過程で着目した、低酸素誘導遺伝子、中でも長期低酸素暴露によって誘導されてくる遺伝子に関しては、短期間の低酸素暴露によって素早く発現が変化する遺伝子群ではなく、長期低酸素暴露により誘導されてくる遺伝子が癌の悪性度、治療抵抗性に深く関わっていることが示唆されており、長期低酸素暴露下に誘導される遺伝子に着目して検討を進めている。長期低酸素暴露ではLPAの観点からも、癌細胞の幹細胞性が上昇し、それによってもたらされた増殖能の変化などは、短期間通常酸素培養に戻しても元に戻らず固定化されていた。現在はこれらの性質変化の固定化が、エピジェネティックな制御によってなされている可能性に着目して検討を加えている。

研究成果

• [雑誌論文] Preoperative Chemoradiotherapy plus Nivolumab before Surgery in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bando H、Tsukada Y、Inamori K、Togashi Y、Koyama S、Kotani D、Fukuoka S、Yuki S、Komatsu Y、Homma S、Taketomi A 、Uemura M、Kato T、Fukui M、Wakabayashi M、Nakamura N、Kojima M、Kawachi H、Kirsch R、Yoshida T、Suzuki Y、Sato A、Nishikawa H、Ito M、Yoshino T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 28 ページ: 1136～1146
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Predicting Lymph Node Metastasis in Submucosal Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Kurumi、Miyoshi Norikatsu、Fujino Shiki、Kitakaze Masatoshi、Ohue Masayuki、Danno Katsuki、Nakamichi Itsuko、Ohshima Kenji、Morii Eiichi、Uemura Mamoru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 6 ページ: 181～189
  • DOI: 10.23922/jarc.2022-002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast Activation Protein and Tertiary Lymphoid Structure in Colorectal Cancer Recurrence (2022)
  • 著者名/発表者名: HAYASE SHIMON、MIYOSHI NORIKATSU、FUJINO SHIKI、YASUI MASAYOSHI、OHUE MASAYUKI、MINAMI SOICHIRO、KATO SHINYA、NAGAE AYUMI、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 5897～5907
  • DOI: 10.21873/anticanres.16099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis of Depth of Submucosal Invasion in Colorectal Cancer with AI Using Deep Learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Soichiro、Saso Kazuhiro、Miyoshi Norikatsu、Fujino Shiki、Kato Shinya、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 5361～5361
  • DOI: 10.3390/cancers14215361
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Geriatric Nutritional Risk Index as a Prognosis Predictor in Patients With Rectal Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: MINAMI SOICHIRO、MIYOSHI NORIKATSU、FUJINO SHIKI、KATO SHINYA、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、OGINO TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 3759～3766
  • DOI: 10.21873/anticanres.15866
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: OZATO YUKI、MASUDA TAKAAKI、KOBAYASHI YUTA、TAKAO SEIICHIRO、HISAMATU YUUICHI、TOSHIMA TAKEO、YONEMURA YUSUKE、UEMURA MAMORU、EGUCHI HIDETOSHI、DOKI YUICHIRO、MORI MASAKI、MIMORI KOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 4701～4706
  • DOI: 10.21873/anticanres.15974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low G9a expression is a tumor progression factor of colorectal cancer via IL-8 promotion (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Yoshitoshi、Takahashi Hidekazu、Chinen Yoshinao、Arita Asami、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 43 ページ: 797～807
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Inflammation and Nutrition Factors Reinforce the Prognostic Prediction for Stage III Colorectal Cancer Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: KATO SHINYA、MIYOSHI NORIKATSU、FUJINO SHIKI、MINAMI SOICHIRO、MATSUDA CHU、YASUI MASAYOSHI、OHUE MASAYUKI、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、OGINO TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 4989～4999
  • DOI: 10.21873/anticanres.16006
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLXND1/SEMA3E Promotes Epithelia-Mesenchymal Transition Partly via the PI3K/AKT-Signaling Pathway and Induces Heterogenity in Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hagihara Kiyotaka、Haraguchi Naotsugu、Nishimura Junichi、Yasueda Asuka、Fujino Shiki、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Matsuda Chu、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 29 ページ: 7435～7445
  • DOI: 10.1245/s10434-022-11945-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prediction of postoperative anorectal dysfunction after low anterior resection for lower rectal cancer by measuring the volume of defecation-related muscles (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Ryota、Uemura Mamoru、Tsuboyama Takahiro、Fujino Shiki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 52 ページ: 745～754
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02478-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcopenia hinders the decline in disease activity after surgery for people with Crohn's disease: Preliminary results (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasueda Asuka、Sekido Yuki、Takeda Takashi、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Mizushima Tsunekazu
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 94 ページ: 111526～111526
  • DOI: 10.1016/j.nut.2021.111526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long noncoding RNA 01534 maintains cancer stemness by downregulating endoplasmic reticulum stress response in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Momoko、Takahashi Hidekazu、Nishida Naohiro、Ivan Cristina、Okuzaki Daisuke、Yokoyama Yuhki、Ohtsuka Masahisa、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Tanaka Shinji、Calin George Adrian、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Yamamoto Hirofumi
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 ページ: 458～470
  • DOI: 10.1002/ags3.12649
  • 査読あり
• [学会発表] 消化器外科分野におけるがん遺伝子パネル検査 および培養細胞解析の臨床応用を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 三吉範克、藤野 志季、関戸 悠紀、波多 豪、 荻野 崇之、高橋 秀和、植村 守、佐藤 太郎、土岐 祐一郎、江口 英利
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対するオートファジー誘導効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻野崇之、関戸悠紀、多豪、三吉範克、高橋秀和、植村守、水島恒和、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 自然免疫細胞に着目した炎症性腸疾患の病態と治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻野崇之、関戸悠紀、多豪、三吉範克、高橋秀和、植村守、水島恒和、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第30回日本消化器関連学会週間(JDDW)
• [学会発表] Development of a simple method for detecting circulating tumor cells (CTCs) in blood of colorectal cancer patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村大士, 森本祥悠,野村勝俊,井上彬,関戸悠紀,波多豪,荻野崇之,高橋秀和,三吉範克,植村守,土岐裕一郎,江口英利,山本浩文
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新鮮大腸癌サンプルを用いた大腸癌新規治療標的分子の探索と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 在田 麻美, 高橋 秀和, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 祟之, 三吉 範克, 植村 守, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌の発生・進展におけるMAF遺伝子の役割解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 板倉弘明、波多豪、関戸悠紀、荻野崇之、高橋秀和、三吉範克、植村守、土岐祐一郎、江口英利、山本浩文
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌由来血液循環癌細胞を用いた治療応用を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 板倉弘明、市原もも子、森本祥悠、野村雅俊、井上彬、関戸悠紀、波多豪、荻野崇之、高橋秀和、三吉範克、植村守、土岐祐一郎、江口英利、山本浩文
  • 学会等名: 第20回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 大腸癌肝転移におけるOct4の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江歩, 三吉 範克, 藤野 志季, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 崇之, 高橋 秀和, 植村 守, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Relationship between metastatic liver tumor and OCT4 in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江歩, 三吉 範克, 藤野 志季, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 崇之, 高橋 秀和, 植村 守, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 高齢大腸癌患者における栄養・免疫因子と予後との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江歩, 三吉 範克, 藤野 志季, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 崇之, 高橋 秀和, 植村 守, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第77回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] AIによる免疫組織化学染色を用いた腫瘍関連マクロファージと予後予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江歩,三吉 範克, 藤野 志季, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 崇之, 高橋 秀和, 植村 守, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 若年性大腸癌の臨床病理学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米田 直樹, 波多 豪, 山口 敏史, 関戸 悠紀, 荻野 崇之, 高橋 秀和, 三吉 範克, 植村 守, 佐藤 太郎, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 江口 英利 "
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Braf変異大腸癌における異常増殖シグナルに対する抑制機構消失のメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 植田隆太, 高橋秀和，関戸悠紀，波多豪，浜部敦史，荻野崇之，三吉範克，植村守，江口英利，土岐祐一郎
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるCCSの発現意義とそのメカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧口暢生、植村守、関戸悠紀、波多豪、荻野崇之、三吉範克、高橋秀和、山本浩文、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるブロモドメイン含有蛋白質BRD9の発現意義の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 知念良直, 波多豪,関戸悠紀,荻野崇之,三吉範克,高橋秀和,植村守,山本浩文,江口英利,土岐祐一郎
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 大腸癌新規遺伝子候補SHANK Associated RH Domain Interactor(SHARPIN)の同定とその臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Identification of SHARPIN, a novel candidate driver gene of colorectal cancer, and its clinical significance (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌新規遺伝子候補RB Associated KRAB Zinc Finger(RBAK)の同定とその臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野祐輔、増田隆明、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 大腸癌新規ドライバー遺伝子候補BRD3の同定と臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本雅弘、増田隆明、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補BRD3の臨床的意義について (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本雅弘、増田隆明、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Clinical significance of CYHR1, a novel driver gene candidate for colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本雅弘、増田隆明、渋田祥平、小野裕也、宮田裕輝、中野祐輔、平木嘉樹、大楽勝司、細田清孝、阿部正、安東由貴、本村有志、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clinical significance of TNFRSF11A, decreased expression in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本雅弘増田隆明、中野祐輔、大楽勝司、阿部正、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるSLC6A1遺伝子の生物学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中上勝一朗, 植村守, 関戸 悠紀, 波多 豪, 荻野 崇之, 三吉 範克, 高橋 秀和, 鄭 充善, 賀川 義規, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 江口 英利
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会