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KLF5はKLF (Kruppel-like factors) ファミリーに属する転写因子であり、消化器腺癌や扁平上皮癌といった特定の癌種において発現が亢進していることが報告されている。私達はこれまでの研究において、新たな遺伝子発現制御メカニズムとして注目されている三次元ゲノム構造の構築・維持にKLF5タンパクが関わっていることを明らかにしてきた。本研究の目的は、大腸癌細胞株を用いてKLF5タンパクによって形成される三次元ゲノム構造について詳細な検討を行い、三次元ゲノム構造を標的とした新たな癌治療法の開発に繋げることである。前年度までの研究で、私達はKLF5 siRNA投与後の遺伝子発現解析やKLF5の ChIP-seqなどの結果から、KLF5によって構築される三次元ゲノム構造が発現制御に関わっている可能性がある遺伝子として、新たに遺伝子Aに着目した。そして、遺伝子Aのプロモーター領域と三次元的に結合するゲノム領域をin vitro enChIP 法によって網羅的に同定した。2022年度の研究では遺伝子Aとプロモーター・プロモーター結合していることが明らかとなった遺伝子NR2F2に着目した。NR2F2はリガンドが同定されていないorphan nuclear receptor familyに属し、血管や神経などをはじめとする細胞の分化や代謝経路に重要な役割を果たすことが報告されているが、癌においては大腸癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌などの様々な癌での高発現が報告されている。遺伝子Aのプロモーター活性を変化させた際にNR2F2遺伝子発現にどのような影響が生じるかについて検討を行なった。私達はNR2F2以外にもプロモーター・プロモーター結合している遺伝子を複数同定しており、今後他の候補についても順次検討していく。
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