ARID1A変異胃癌に対する標的治療の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09083
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 佐瀬 善一郎 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10468126)
• 研究分担者: 齋藤 元伸 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (90611749)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 胃癌 / ARID1A / 合成致死

研究実績の概要

ARID1A遺伝子はSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のひとつであり様々ながんでその変異が報告され、癌化に関与することが報告されている。ARID1Aは胃癌の約30％において失活型の変異が認められ、ドライバー遺伝子の1つとして考えられている。しかしながらARID1A遺伝子は失活型の変異であるがために直接の治療標的とすることが従来難しかった。そのため、本研究では失活型のARID1A遺伝子変異に対する特異的な治療法の開発を目指した基盤的研究を主におこなった。はじめに、合成致死性に基づく特異的阻害薬の有用性の検討をおこなった。その結果、ARID1A変異に対して合成致死性を有するEZH2を標的としたEZH2阻害薬の有用性を胃癌細胞株を用いた実験系にて明らかにすることができた。EZH2阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制した。
この研究課程において、ARID1A欠損はPI3K/AKT経路の活性化を誘導することを明らかとした。前記同様の実験体系であるが、AKT阻害薬はARID1A欠損もしくは発現抑制された胃癌細胞の増殖を優位に抑制したことから、ARID1A変異癌に対してAKT阻害剤も有用な治療薬候補であることが示唆された。重要な点は、HER2陽性細胞においてはAKT阻害薬の細胞増殖抑制効果が認められなかった点である。細胞内シグナルを考慮すると、HER2はPI3K/AKT経路の上流にあるため、AKT阻害薬を用いてもHER2の活性化を抑制することができず、HER2活性化例に対しては抗HER2薬が有用であることが再確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Radiation-Induced Remodeling of the Tumor Microenvironment Through Tumor Cell-Intrinsic Expression of cGAS-STING in Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro、Mimura Kosaku、Kaneta Akinao、Saito Katsuharu、Katagata Masanori、Okayama Hirokazu、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Watanabe Yohei、Hanayama Hiroyuki、Tada Takeshi、Sakamoto Wataru、Momma Tomoyuki、Ohira Hiromasa、Kono Koji
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 巻: 115 ページ: 957～971
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2022.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic inflammation score as a preoperative prognostic factor for patients with pT2?T4 resectable gastric cancer: a retrospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takuro、Ohki Shinji、Kaneta Akinao、Matsuishi Akira、Maruyama Yuya、Yamada Leo、Tada Takeshi、Hanayama Hiroyuki、Watanabe Yohei、Hayase Suguru、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 23 ページ: 9081~9081
  • DOI: 10.1186/s12893-023-01904-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARID1A deficiency is targetable by AKT inhibitors in HER2-negative gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Takahiro、Saito Motonobu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Katagata Masanori、Fukai Satoshi、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 ページ: 379～392
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01373-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] M2 tumor-associated macrophages resist to oxidative stress through heme oxygenase-1 in the colorectal cancer tumor microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Misato、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Nakajima Takahiro、Kikuchi Tomohiro、Onozawa Hisashi、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 72 ページ: 2233～2244
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03406-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti‐PD‐1 monoclonal antibody‐resistant esophageal squamous cell carcinoma showing the abscopal effect: A case report with T‐cell receptor/B‐cell receptor repertoire analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takehara Yuka、Mimura Kosaku、Suzuki Yoshiyuki、Watanabe Yohei、Yoshimoto Yuya、Saze Zenichiro、Sato Hisashi、Tamaki Tomoaki、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancer Reports 巻: 6 ページ: 1832
  • DOI: 10.1002/cnr2.1832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Tumor Cell-Intrinsic Expression of Cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS)-Stimulator of Interferon Genes (STING) on the Infiltration of CD8+ T Cells and Clinical Outcomes in Mismatch Repair Proficient/Microsatellite Stable Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shotaro、Kaneta Akinao、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Kikuchi Tomohiro、Endo Eisei、Matsumoto Takuro、Fukai Satoshi、Sakuma Mei、Sato Takahiro、Mimura Kosaku、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Sakamoto Wataru、Onozawa Hisashi、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 2826～2826
  • DOI: 10.3390/cancers15102826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potential Biomarker of Dynamic Change in Peripheral CD45RA?CD27+CD127+ Central Memory T Cells for Anti-PD-1 Therapy in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Mei、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Kaneta Akinao、Kikuchi Tomohiro、Nirei Azuma、Tada Takeshi、Hanayama Hiroyuki、Okayama Hirokazu、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 3641～3641
  • DOI: 10.3390/cancers15143641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of stimulator of interferon genes (STING) expression and CD8+ T-cell infiltration depending on HER2 heterogeneity in HER2-positive gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukai Satoshi、Nakajima Shotaro、Saito Motonobu、Saito Katsuharu、Kase Koji、Nakano Hiroshi、Sato Takahiro、Sakuma Mei、Kaneta Akinao、Okayama Hirokazu、Mimura Kosaku、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Kono Koji
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 ページ: 878～890
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01417-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I/II clinical trial of nivolumab in combination with oligo-fractionated irradiation for unresectable advanced or recurrent gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kosaku、Ogata Takashi、Yoshimoto Yuya、Yoshida Daisaku、Nakajima Shotaro、Sato Hisashi、Machida Nozomu、Yamada Takanobu、Watanabe Yohei、et. al.
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 3 ページ: 111
  • DOI: 10.1038/s43856-023-00343-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Responses Associated With Neoadjuvant Therapy in the Tumor Microenvironment of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: TAKEHARA YUKA、TAMAKI TOMOAKI、MIMURA KOSAKU、SAITO KATSUHARU、NEUPANE PRAJWAL、TADA TAKESHI、WATANABE YOHEI、HAYASE SUGURU、SAZE ZENICHIRO、YOSHIMOTO YUYA、SATO HISASHI、KONO KOJI、SUZUKI YOSHIYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 ページ: 4691～4700
  • DOI: 10.21873/anticanres.16665
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 Expression and M2 Polarization of Macrophages in the TGFβ-Activated Tumor Microenvironment in Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Katagata Masanori、Okayama Hirokazu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Sato Takahiro、Sakuma Mei、Fukai Satoshi、Endo Eisei、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 4943～4943
  • DOI: 10.3390/cancers15204943
  • 査読あり / オープンアクセス