染色体不安定性を標的とした診断、治療アプローチの確立

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09109
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 教授 (70332369)
• 研究分担者: 力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 染色体不安定性 / セントロメア / Satellite α tanscript / 薬剤感受性 / 大腸癌

研究実績の概要

【研究目的】正常な染色体分配には染色体のセントロメア領域のメチル化が必須です。セントロメア領域は反復配列であるSatelliteα配列より構成され、そこから転写されるnon-cording RNAであるSatelliteαtranscript（SatA）が正常な染色体分配を司ります。我々はこれまで、セントロメア領域のメチル化異常によりSatAが過剰発現し、特定の染色体を標的として数的異常を惹起する事を明らかにしました。本研究では、メチル化異常を介した染色体不安定性（CIN）が癌の進展、転移形成そして薬剤感受性に与える影響を評価します。
【研究実績】膵癌細胞に脱メチル化剤を投与することでCINを誘導すると、膵癌細胞は浸潤性の高い表現型に変化することをin vitroで明らかにしました。また、膵癌患者の臨床検体で検証すると、脱メチル化の程度が高い症例は術中occult metastasisが発見される事が多く、予後も不良で、転移形成が関わる生物学的悪性度の指標になる事を明らかにしました(Endo Y. Int J Oncol. 2022）。
また、薬剤感受性への影響も明らかになりました。マウスのmajor satellite RNA (mSAT)を組み込んだレトロウイルスベクターを構築し、マイクロサテライト安定性を有するマウスの大腸癌細胞株に感染させCINを誘導させると、トポイソメラーゼ I 阻害剤の感受性を高める事を明らかにしました。CINによる薬剤耐性の克服です（Tamaki S. Sci Rep. 2022）。白金製剤であるオキサリプラチンでは感受性に変化が認められなった事から、CINの誘導はトポイソメラーゼ阻害剤のようなreplication stressを惹起する薬剤に相加的に働く事が考えられました。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating tumor DNA in molecular assessment feasibly predicts early progression of pancreatic cancer that cannot be identified via initial imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Fumiaki、Suzuki Koichi、Aizawa Hidetoshi、Endo Yuhei、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Kato Takaharu、Noda Hiroshi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-023-31051-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid biopsy leads to a paradigm shift in the treatment of pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Fumiaki、Suzuki Koichi、Noda Hiroshi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 28 ページ: 6478～6496
  • DOI: 10.3748/wjg.v28.i46.6478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of DNA hypomethylation alterations by gastric and bile acids promotes chromosomal instability in Barrett’s epithelial cell line (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Iku、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Tamaki Sawako、Endo Yuhei、Ichida Kosuke、Muto Yuta、Watanabe Fumiaki、Saito Masaaki、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25279-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of satellite RNAs in heterochromatin induces chromosomal instability and reflects drug sensitivity in mouse cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Sawako、Suzuki Koichi、Abe Iku、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Watanabe Fumiaki、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Miyakura Yasuyuki、Ohta Satoshi、Tago Kenji、Yanagisawa Ken、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15071-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IκBζ regulates the development of nonalcoholic fatty liver disease through the attenuation of hepatic steatosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Hideki、Hayakawa Morisada、Baatartsogt Nemekhbayar、Kakizawa Nao、Ohto-Ozaki Hiromi、Maruyama Takashi、Miura Kouichi、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki、Ohmori Tsukasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15840-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome?wide DNA hypomethylation drives a more invasive pancreatic cancer phenotype and has predictive occult distant metastasis and prognosis potential (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Yuhei、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Tamaki Sawako、Aizawa Hidetoshi、Abe Iku、Watanabe Fumiaki、Kato Takaharu、Saito Masaaki、Futsuhara Kazushige、Noda Hiroshi、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 ページ: -
  • DOI: 10.3892/ijo.2022.5351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic use of pegfilgrastim enables the management of severe neutropenia without dose delays in patients with metastatic colorectal cancer treated with TAS?102 plus bevacizumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Sawako、Ishikawa Hideki、Suzuki Koichi、Kimura Yasuaki、Maemoto Ryo、Abe Iku、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Watanabe Fumiaki、Futsuhara Kazushige、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Miyakura Yasuyuki、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.3892/mco.2022.2536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 転移性胃癌患者における循環腫瘍細胞を用いた血液モニタリングシステムの臨床応用(Clinical application of the blood monitoring system using circulating tumor cells in metastatic gastric cancer patients)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 市田 晃佑, 武藤 雄太, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page MS3-4(2022.09)
• [学会発表] ゲノム全域のDNA異常低メチル化は染色体不安定性を介して膵癌の浸潤能を増加させ潜在性転移及び予後を予測する(DNA hypomethylation makes pancreatic cancer more invasive and has predictive occult metastasis and prognosis potential)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕平, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 阿部 郁, 渡部 文昭, 加藤 高晴, 齊藤 正昭, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page P-1096(2022.09)
• [学会発表] 染色体不安定生に関連するサテライトRNA過剰発現による薬剤感受性の検討(Satellite RNAs-induced chromosomal instability reflects on drug sensitivity in mouse cancer cells.)(英語) (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事(0546-0476)81回 Page P-1068(2022.09)
• [学会発表] PTX+RAM療法が与えるNivolumab療法の治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会77回 Page P100-2(2022.07)
• [学会発表] ペグフィルグラスチムを用いたTAS-102+ベバシズマブの併用療法の副作用マネジメントについての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田巻 佐和子, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 阿部 郁, 遠藤 裕平, 辻仲 眞康, 宮倉 安幸, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page DP-147-7(2022.04)
• [学会発表] ゲノム全域のDNA異常低メチル化は染色体不安定性を介して膵癌の浸潤能を増加させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 裕平, 鈴木 浩一, 木村 恭彰, 田巻 佐和子, 相澤 栄俊, 阿部 郁, 前田 晋平, 渡部 文昭, 齊藤 正昭, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page DP-118-4(2022.04)
• [学会発表] KRAS変異循環腫瘍DNAを利用したCA19-9のcutoffで膵癌患者の予後を予測する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡部 文昭, 鈴木 浩一, 相澤 栄俊, 遠藤 裕平, 前田 晋平, 加藤 高晴, 野田 弘志, 力山 敏樹
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集122回 Page SF-033-3(2022.04)